本报讯 谈家桢生命科学奖获得者、第二军医大学药学院张卫东教授与胡振林教授课题组，通过化学、生物学多学科交叉技术，从传统中药金沸草中发现一个新型抗炎活性化合物1b-hydroxyalantolactone（IJ-5），并以其作为探针分子，成功发现了一个新的炎症治疗靶标——泛素结合酶UbcH5。这一研究成果的相关论文近日发表在Cell出版集团旗下著名期刊《Chemical & Biology》上，引起了国内外专家的极大关注。
作为第二军医大学现代中药研究中心主任，张卫东课题组近年来对菊科旋覆花属药用植物开展了系统的化学成分和生物学功能研究，共分离鉴定化合物810个，其中新化合物243个，新骨架化合物22个，3个化合物被评为国际热点化合物。他们发现的新颖倍半萜二聚体占国际上发现总数的90%以上，已成为国际上对旋覆花属植物化学成分研究最多、最深入的实验室。
据了解，在旋覆花属植物中，有一类特征性的抗炎活性显著的倍半萜内酯类化合物，IJ-5是其中的代表性化合物。该化合物在体内对胶原诱导的关节炎动物模型具有显著的治疗作用，但其分子机制和靶标尚不明确。
为了揭示该化合物的作用机制和靶标，课题组刘力博士和花亚萍、王丹两位硕士利用分子生物学和结构生物学手段，经过近5年的努力，发现IJ-5是一种选择性的TNF-a/NF-kB通路抑制剂，其抗炎作用与抑制IKK激酶复合物的募集和激活有关；在进一步对IKKb及其上游激酶活性、RIP1和NEMO泛素化、泛素链形成等进行系统研究，并结合生物质谱以及分子模拟实验，最终发现并证实IJ-5的作用靶标是泛素结合酶UbcH5。IJ-5通过与UbcH5活性口袋中的半胱氨酸残基发生直接共价结合，选择性抑制UbcH5的活性，从而抑制蛋白转录后的泛素化修饰，进一步抑制NF-κB的激活，最终发挥显著的抗炎作用。
张卫东指出，该研究结果不但丰富了对倍半萜内酯类化合物抗炎作用机制的认识，而且成功鉴定了一个新的抗炎药物靶标——泛素结合酶UbcH5。这一新靶标的发现，对于研发我国自主的原始创新药物具有重要的科学和应用价值。
目前，该课题组已经利用这一新靶标开展高通量筛选，有望在未来发现更多新型靶向治疗药物，造福广大炎症和自身免疫性疾病患者。
（王宝龙）