CPM视点：不该停止的战争：心肌梗死治疗药物的新药创制

《中国心血管报告2015》显示，目前我国心血管病患病率处于持续上升阶。目前，估计全国有心血管病患者2.9亿，其中高血压患者2.7亿，卒中患者至少700万，心肌梗死患者250万。在竞争激烈的今天，壮年精英人士频频被心梗击倒。和老年人相比，年轻人的冠脉血管还没有形成侧枝循环，就好比树的根系没有长出须根，一旦突发急性心肌梗死，就会导致心肌严重缺血，危害性更大，往往容易导致悲剧发生。

抗血小板药物是治疗心肌梗死的必备用药，其中抗血小板膜P2Y12受体拮抗剂是急性冠脉综合征药物治疗研究中最热门的一个领域，然而从基础到临床研究，新的药物创制并不多见。P2Y12受体与P2Y1受体都属于G蛋白偶联受体家族，在血小板细胞中，ADP分子可以激活P2Y1受体和P2Y12受体，二者的抑制剂鞥能够有效的抑制血小板聚集。目前常用的药物是P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷搭配阿司匹林，但是氯吡格雷在临床用药方面存在缺陷，包括起效时间长、消除时间长、显著的个体差异、与PPI合用会增加不良反应发生率。第三代P2Y12拮抗剂已经逐步上市。

普拉格雷为第三代P2Y12 受体拮抗剂, 与上一代药物相比相比, 它对血小板的抑制作用更加迅速,作用效果更强。普拉格雷激活与代谢也需要CYP450酶系的参与,不过与氯吡格雷不同,普拉格雷发生药物相互作用的可能性比氯吡格雷低。

替格瑞洛是第一个可以口服却不需经过肝脏P450 酶代谢就可直接发挥药效的, 且可与P2Y12 受体可逆结合的抗血小板药物。与普拉格雷类似,替格瑞洛对P2Y12 受体的抑制效果也要强于氯吡格雷。在一项名为PLATO(PLA Telet inhibition and patient Outcomes)的Ⅲ期临床实验中发现,与氯吡格雷相比, 替卡格雷在心血管疾病、心肌梗死、出血引发的中风等事件的死亡率更低, 然而出血事件、呼吸困难和室性间歇暂停的发生率有所升高。

坎格雷洛目前上市的适应症是用于经皮冠状动脉介入中产生的血栓，通过静脉注射给药，坎格雷洛对血小板的聚集的抑制作用也强于前面提到的几种药物, 有临床数据表明,它的血小板聚集抑制率可达到近100 %。坎格雷洛在人体内可以连续的脱去磷酸基团变为腺苷,它的代谢物都是没有抗血小板活性的。在临床Ⅱ期实验中,与氯吡格雷相似,坎格雷洛没有发现会引发出血事件的征兆。

在研的P2Y12受体抑制剂中已经难觅大型跨国药企的踪影，较高的副作用成为新一代抗血小板药物挥之不去的阴影。新型P2Y12受体抑制剂的研发遇到了瓶颈，有研究发现，P2Y1受体作用于血小板凝聚初期，其抑制剂较P2Y12受体抑制剂能显著缩短出血时间。2014年、2015年中国科学院上海药物研究所的科学家在《Nature》上相继发表两篇研究成果，分别揭示了P2Y12和P2Y1与抑制剂的晶体复合结构，两项重大成果为新型抗血小板药物的研发扫清道路。目前P2Y1抑制剂的研究仍处于临床前阶段，百时美施贵宝在这个领域已经抢占了先机。