今天生物技术公司Acorda宣布其钾离子通道阻断剂Dalfampridine（商品名Ampyra）在一个中风试验中因疗效不佳而终止开发。在这个叫做Milestone的试验中，19%患者使用一日两次10毫克Dalfampridine在两分钟走测试中至少改善20%，14%的7.5毫克剂量组、13.5%安慰剂组患者达到这个疗效终点，但用药组摔倒、尿道感染也高于对照组。因为投资者对这个试验期待值较低，今天Acorda股票仅下滑5%。
Dalfampridine的化学身份是4-氨基吡啶，是分子量最小的药物之一，只有7个重原子。按照Kuntz统计的最高效结合能1.5千卡/重原子算，Dalfampridine也只能是个微摩尔级的配体。事实上虽然Dalfampridine号称是钾离子通道阻断剂，但到现在也没找到哪个通道是真正机理。体外实验显示这个化合物与不同类型钾离子通道的结合能力在微摩尔到毫摩尔范围，这在药物中相对罕见。但其临床有效活性浓度却在比较常见的100-200 nM范围，所以这个药物至少从PK/PD关系上看是个另类。
但这不等于这个药物无效。事实上Dalfampridine已经于2010年上市用于改善多发性硬化症患者的行走功能。对于这样一个小分子来说每天20毫克剂量不算高。其原因是这个药物有剂量限制毒性，所以确实在微摩尔浓度以下就干扰生物系统。它的一个简单类似物3，4-二氨基吡啶（商品名Firdapse，通用名 amifampridine）也是一个上市药物，在欧洲用于其伊顿肌无力（Lambert-Eaton myasthenic syndrome ，LEMS) 治疗，也和运动功能有关。所以尽管Dalfampridine在现在药物化学中当作分子片段都有点勉强，但其生物功能确实有相当丰满的证据。
至于Dalfampridine的这些生物功能来自何处却难以解释和证实。通常出现PK/PD失联的情况活性代谢产物是个主要可能。这个分子虽然很小，但其代谢产物可能是化学活性物质，即可以和生物靶点发生化学反应，这样分子不需要很大就可以有极高的结合能。另外这个氨基也可能会被磷酸化等二级代谢修饰，那样也可能生成分子量较大、结合能力较强的衍生分子。生物信号传递体系类似一个集成电路，虽然多数干扰会被负反馈和代替途径削弱，但也不排除有正反馈存在放大干扰信号。毕竟有些生物机制可以检测、放大微弱环境信号。
这个分子虽小，但其适应症却都是复杂的疾病。现在批准的适应症是多发性硬化症的行走功能，今天这个试验是改进中风后行走功能。这两类疾病都很复杂。中风药物研发是有名的重灾区，前几年统计有上千临床试验失败。Dalfampridine机理不清、无法根据生物标记细分病人，临床开发难免有些盲目，今天这个结果之前Dalfampridine已经失败若干临床试验。另外这样药物物质专利早就不存在，只能依靠剂型和其它药监政策维持垄断。但这些不确定性也是竞争壁垒，并不是每个企业都敢于参与这样的竞争。每隔一段时间就会有这样另类分子出现，提醒我们现在主流研发模式虽然在目前的条件下可能最有效，但不排除这个模式可能有根本性的错误，至少会漏掉一些重要药物。