作者 郭晶涛
摘要
这一期的内容包括ALK基因融合的发现到首个抑制剂的开发，何为兵贵神速、哪些因素影响靶向抗肿瘤创新药在NSCLC临床实践的广泛应用、NSCLC的流行病学研究、ALK抑制剂Crizotinib如何打造自己的通天大道、小郭有话说。
从ALK基因融合的发现到首个ALK-EML4抑制剂的开发，何为兵贵神速？
ALK最早是在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的一个亚型中被发现的，因此被称为间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)。在2007年，ALK基因与EML4基因融合被Soda等人首次发现存在于非小细胞肺癌(NSCLC)细胞中，这在当时意味着如果能顺利开发出相应的靶点药物，这种新的靶向治疗方法会应用在NSCLC中以解决ALK基因重排导致EGFR-TKI原发耐药的问题，也为医生提供了一种新的选择方案。ALK基因重排是导致非小细胞肺癌的一种驱动因素，除了较常见的ALK-EML4融合，ALK基因重排还包括ALK与TFG基因融合、ALK与KIF5B基因融合这几种形态，发生率均较低。虽然ALK基因这个靶点的发现较EGFR基因晚好多年(2007年 VS 1978年)，但从发现靶点到第一个ALK抑制剂Crizotinib上市仅相隔4年的时间，从确定靶点到药品被开发上市可谓是兵贵神速，整个过程异常的顺利，与经历过九死一生的首个EGFR-TKI吉非替尼可谓形成鲜明的对比。吉非替尼于2002年在日本上市，于2003年获得美国FDA加速批准，用于铂剂和多西紫杉醇双药化疗进展后晚期NSCLC患者的治疗。由于随后的证实性临床试验未能得出临床获益的结论，吉非替尼主动撤出美国市场。重新获得批准是针对与2003年不同的患者人群(EGFR突变阳性，以前未经治疗)，同样经历这个过程，吉非替尼足足等待了24年。这个药物的开发历程将“攻克顽疾，舍我其谁”的精神展现的淋漓尽致，和“me too”类明显不同，“first in class”新药开发过程的不确定性非常强，“me too”类被开发前可以有大量的临床研究和动物研究资料参考，由不确定因素导致的开发风险相对降低很多。
哪些因素影响靶向抗肿瘤新药在NSCLC临床实践的广泛应用？
回答以下几个问题，或许会帮我们找到一些答案：
1、新药开发针对哪些靶点？
由于每个靶点突变发生率明显不同，有些靶点应用的群体(患者数量)会有很大差别。例如，EGFR突变在NSCLC中的发生率为次高(13-15%)，KRAS发生率最高(25-30%)，ALK只有5％左右。KRAS发生率如此之高，引来各位巨头公司争相开发这个靶点，但目前针对KRAS这个靶点用于NSCLC的小分子抑制剂的临床研究大多铩羽而归，强大的技术壁垒代表“机遇面前，面临更多的是巨大的挑战”。
2、与疾病相关的基因突变高发于哪些人群？
针对这个问题，目前已经有多项临床研究试验开展。据美国国立癌症研究所(NCI)的肺癌突变联盟(LCMC)组织14家成员单位开展的一项前瞻性研究，入组了830例PS评分为0～2的ⅢB/Ⅳ期肺腺癌患者，结果检测到60% (252/422例)的肿瘤有驱动突变。而针对肺鳞癌靶向治疗的药物很少，这主要是因为肺鳞癌缺少明确的驱动基因而且发病机制复杂。所以，目前针对NSCLC的靶向药物主要用于肺腺癌患者。关于T790M这个获得性耐药突变，由于具有50%以上的高突变率而被各巨头公司争相开发。一项针对T790M耐药的研究表明：在治疗的过程中，携带Del19患者的T790M耐药发生率明显高于携带L858R突变的患者(50.4% vs 36.5% P=[0.043])。基因突变高发于哪些人群决定新药在临床中的应用范围。对于EGFR基因突变率过低的肺鳞癌，医生可能更推荐化疗或者免疫疗法。而在吉非替尼和厄洛替尼的一些临床研究中，我们发现这些EGFR-TKI对WT EGFR的人群疗效还不及化疗，这也就限制了EGFR-TKI在野生型患者中的使用。
3、对哪些特殊人群疗效更好？
我们之所以进行更深层次的分型和研究，是为了更合理和科学的指导医生用药。例如，EGFR-TKI对外显子19缺失和外显子21突变的NSCLC患者具有很好的应答已经成为专家之间的共识，后续的临床试验又进行了深入的研究，研究表明EGFR-TKI对外显子19缺失的患者疗效优于外显子21突变的患者。
4、新药的疗法是否优于现有标准疗法？
与标准疗法相比，新药的疗法如果具有相当的优势是我们最希望看到的结果，例如疗效、安全性或者治疗成本等因素，至少要做到非劣效的结果或者在某些方面具有一定的临床优势才是一个可能具有市场前景的新药。在治疗成本方面，有些人通常认为由于创新药价格高于传统药物价格，所以其治疗成本更高，这显然没有正确的理解治疗成本的概念。如果创新药的使用可以省去传统疗法需要进行的检查，治疗成本也许并不算很高。
5、是否有循证医学证据支持？
一种好的药品或者疗法需要经过科学合理的临床试验的验证最终才会被最佳指南推荐。当然是否被国内外专家认可也是非常关键的，虽然临床实践和上市前的临床试验有很重要的关联，但并不是所有统计产生获益的临床试验都具有实际的临床意义。
6、政策法规变化会带来不可预知的市场风险
从15年开始，中国的医药政策法规发生了很大变化，包括药品注册分类变化、药品审评政策变化、已上市药物一致性评价、临床自查、核查制度、医保政策及医保目录变化、控制药占比、临床路径管理等因素对一个药物是否可以上市、上市速度、市场规模大小均会产生很大的影响，政策法规的变化往往不能完全预知，但每个政策的落地基本都是有推进过程的，而且是有依据支持的，并不是一蹴而就的。欧美国家医药产业发达，相应的政策法规更加成熟，国内的一些注册审批制度正在像他们靠拢。例如，今年10月8日国家发布的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》中，九条提到对于临床急需药品，临床试验早期、中期显示疗效可以附带条件审批上市。这种做法类似于美国的加速审批政策，但随之而来的是这些证据和数据可能并不完整，甚至有些试验并不严谨。
据路透社2017年8月15日报道，美国医学会两份新的报告显示，美国食品和药物管理局(FDA)授予加速批准的许多药物缺乏安全性和有效性的明确证据。
所以，这虽然是一个利好的政策，新药上市以后的证实性研究仍然要严格按照计划快速进行。一旦缺乏安全性和有效性数据，最终面临退出市场。
7、价格和医改制度对市场的影响
药品谈判机制的实行会改变市场的格局，一些进口抗癌药物通过药品谈判可以进入国家医保，例如，吉非替尼和厄洛替尼，这在很早以前是不太可能实现的。之前国内的仿制药还可以凭着价格优势和原研药物争夺市场份额。但在2017年4月，有36个品种通过谈判进入医保(大部分为进口药)，这些进口药均进行大幅度的降价(约40-70%)，实现了以量换价，之前，虽然进口专利药专利过期，医生使用时仍然青睐进口原研药，这和之前国产仿制药质量参差不齐有关，这也是推行上市药品一致性评价的主要原因。另一个原因是药品加成，不过现在很多医院已经取消了药品加成。所以，面对一些政策变化，很多原研公司主动降价进行谈判，从现在的环境来看，以量换价，这个买卖并不吃亏。这些因素和外企的举动均提醒国内仿制药厂家要面临更大的竞争，同时也是优胜劣汰的过程。所以，企业不能再想着走老路、走捷径，应脚踏实地的把产品做好，利润自然会随之而来。
8、如何能够最有效的保护新药的市场？
一个专利药物的市场主要靠核心专利来保护，核心专利的价值也体现为市场垄断，一个新药的上市速度越快，核心专利给整个市场带来的获益越明显。研发设计和管理的合理性关系到项目的推进速度，国内目前没有针对新药审批流程滞后而设定的专利期限延长。核心专利的过期，意味着新药市场从一家独大转变为龙争虎斗的模式。所以，如何能够最有效的保护新药的市场？专利的保护力度和排他力度如何？专利权的稳定性如何？是否经得起无效？想要做好，离不开企业对知识产权的重视。
9、上市速度？市场是否已经饱和？
同样机理的药物，如果不能做到first in class或者me better，仅仅是me too，由于市场饱和，上市速度快，在先开发的新药会率先占据市场，上市较晚的同质产品很难形成绝对优势。更糟糕的情况是开发出me-worse这样的产品，完全没有市场竞争力。
NSCLC的流行病学研究
肺癌是全世界癌症死亡的主要原因，与肺癌相关死亡占所有癌症的19.4%。肺癌分为非小细胞肺癌(85%)和小细胞肺癌(15%)，非小细胞肺癌分为肺腺癌、肺鳞癌和大细胞癌，其中，肺腺癌和肺鳞癌最常见，肺腺癌占据NSCLC总数的50%以上，肺鳞癌为NSCLC的第二大亚型，占据其总数的20-30%。EGFR和ALK突变是非小细胞肺癌的主要驱动因素，基因检测和药品的临床实践等技术趋于成熟。EGFR突变率较高的患者具有肺腺癌、亚洲、女性、不吸烟或轻度吸烟这几种临床特征。其中，亚洲肺腺癌患者的EGFR突变率高达47%，南美洲肺腺癌患者的EGFR突变率为36%，台湾肺腺癌患者的EGFR突变率最高(57%)，澳大利亚的EGFR突变率最低(12%)。与男性相比，女性非小细胞肺癌/肺腺癌患者的EGFR突变频率较高：欧洲，22% VS 9%；亚太地区60% VS 37%；印度次大陆，31% VS 23%；非洲，48% VS 8%；北美州28% VS 19%。EGFR突变在纯肺鳞癌中比较罕见，EGFR突变率为2.7%，真实突变率的置信区间小于3.6%。所以，2017的NCCN指南不建议对所有肿瘤标本进行常规监测。例如，纯鳞癌、纯小细胞癌或IHC未显示腺癌分化的大细胞癌均不推荐行EGFR基因检测。和EGFR敏感突变一样，ALK基因重排高发于腺癌、不吸烟或轻度吸烟者，且这两种基因突变相互排斥。中国人的腺癌中，ALK重排突变率为3-8%，在不吸烟的患者中为10-15%。ALK重排的发生率在非小细胞肺癌患者的整体人群中为2%到7%，看似比例不算很高，但每年的新发病例非常多，据一项全球27个中心的数据，每年全世界新发病例130万，其中，有6万以上的患者存在ALK重排，还以很快的速度在增加，
ALK抑制剂Crizotinib如何打造自己的通天大道？
Crizotinib是FDA第一个批准用于治疗ALK阳性非小细胞肺癌的靶向药物。除了ALK融合基因，这个药物的靶点还包括c-Met和HGFR。虽然Crizotinib的开发最初针对的是c-Met这个靶点，但戏剧性的一幕发生了，研究者发现，针对ALK的临床前和临床研究显示crizotinib具有抗肿瘤活性。而ALK作为更有潜力的致癌基因让辉瑞公司改变了自己的开发战略，辉瑞公司将Crizotinib的目标适应症转移为ALK阳性非小细胞肺癌。在临床试验中使用FDA后来批准的方法(FISH检测方法)来筛选ALK重排的患者，最初进行NDA申请时，还只积累了非常有限的数据。在2011年6月10日，研究者提交给FDA的初步数据还只限于23例ALK阳性患者。
2011年8月Crizotinib (Xalkori®，辉瑞公司)被美国FDA批准，适应症为治疗局部晚期或者转移的ALK重排的非小细胞肺癌，这个药物的批准具有非常重大的意义，因为他是首个被美国FDA批准的ALK抑制剂，代表着ALK重排的这部分患者可以使用靶向药物来代替化疗，一种新的、更有效的治疗方法产生了。Crizotinib的加速审批来源于两项多中心、单臂试验1005和1001的结果(支持有效性和安全性)。1005是其中一项关键性试验，在可评价的136例之前至少接受过一次化疗的ALK阳性的晚期非小细胞肺癌患者中，50%的ORR被观察到。在1001试验，61%的ORR被观察到。在研究1005 (N=136)中，治疗中位时间为5.1个月，反应持续时间的中位数为11.3个月。在研究1001 (N=119)中，治疗中位时间为32周，反应持续时间的中位数为11.1个月。
Crizotinib上市速度如此之快是因为它的批准是基于二期临床试验1005的结果，搭上了快速审批这个时间飞船。据官方统计，一期临床试验大概耗时几个月，二期临床试验需耗时几个月至2年左右的时间，三期临床试验的完成耗时最长，一般需要1-4年的时间。二期临床试验进展顺利可以进入三期临床试验的药物只有33%(分母为进入二期临床的药物)，所以，即使批准上市，Crizotinib仍然要经历严格的考验。需要我们关注的是，Crizotinib的批准是基于替代终点ORR，在2011年6月，这项终点被美国FDA认为可以合理的预测药物的疗效。而基于靶向小分子药物的原理，通过对肿瘤细胞的受体产生作用来抑制其增殖从而消灭肿瘤细胞，而非直接杀死肿瘤细胞。所以，即使ORR产生了很大获益，如果无法转化为生存上的优势，仍将退出市场。这些情况在靶向药物的研发中并不算是罕见的事情。与其作用机理可能有一定的关系。
幸运的是，在三期临床试验中观察到了临床获益，Crizotinib的临床获益被两个随机的3期临床试验证实，即a8081007和a8081014。顺利实现了快速审批，1007对比了克唑替尼与单药化疗二线用于ALK阳性晚期非小细胞肺癌的疗效与安全性，Kaplan-Meier评估了意向治疗人群的无进展生存期，克唑替尼与单药化疗的中位无进展生存期分别为7.7个月与3个月。分析所有治疗患者的无进展生存期，与克唑替尼的7.7个月相比，培美曲塞为4.2个月，多西他赛为2.6个月。克唑替尼与化疗具有相似的严重不良反应发生率，二者主要的毒副作用均为1、2级的不良反应。和克唑替尼相关的毒副作用为转氨酶水平升高与间质性肺病。这项研究表明，与化疗相比，克唑替尼治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌具有更长的无进展生存期、更高的缓解率、更好的生活质量。2013年，基于PROFILE 1007的积极成果支持克唑替尼从加速审批转为常规审批。而1014对比了一线优选化疗方案培美曲塞+铂剂的疗效和安全性，再次证明了克唑替尼的优越性。克唑替尼打造出了自己的通天大道。
小郭有话说
从靶点发现到开发上市只经历了4年，克唑替尼创造了抗肿瘤靶点药物的传奇，每个药物的研发模式都是不可复制的，包括me too，me better，打破常规，拥有自己的研发模式是成功开发新药的前提。
原标题：【小郭说医药】他山之石，可以攻玉 - ALK抑制剂如何打造自己的通天大道
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