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艾伯维upadacitinib治疗类风湿III期临床成功 但前景不容乐观

2017-12-22 15:40:53 来源:新浪医药新闻

艾伯维(AbbVie)近日公布了抗炎新药upadacitinib(ABT-494)作为单药疗法治疗类风湿性关节炎(RA)成人患者的一项关键III期临床研究SELECT-MONOTHERAPY(NCT02706951)的积极顶线数据。数据显示,该研究达到了全部主要终点和次要终点。

SELECT-MONOTHERAPY是一项多中心、随机、双盲、平行组研究,在接受稳定剂量甲氨喋呤(MTX)治疗缓解不足的中度至重度RA成人患者中开展,旨在评估upadacitinib单药治疗的疗效和安全性。研究中,患者以双盲方式随机分配至由甲氨蝶呤转向upadacitinib(15mg/天,30mg/天)或继续接受之前稳定剂量的甲氨蝶呤。第一阶段的主要终点是治疗14周后实现ACR20缓解和低疾病活动度(LDA)的患者比例,次要终点包括在治疗第14周时实现ACR50、ACR70和临床缓解的患者比例。目前该研究正在进行中,第二阶段是一个双盲长期扩展期,旨在评估upadacitinib(15mg/天,30mg/天)单药疗法在已完成第一阶段治疗的患者中的长期安全性、耐受性和疗效。

此次公布的数据显示,治疗14周后,与继续接受之前稳定剂量甲氨蝶呤治疗组相比,2种剂量upadacitinib(15mg/天,30mg/天)单药治疗组均达到了ACR20和LDA的主要终点,同时也达到了全部的关键次要终点。在治疗第14周,upadacitinib 15mg剂量组、30mg剂量组实现ACR20/50/70的患者比例分别为68%/42%/23%和71%/52%/33%,继续接受甲氨蝶呤的治疗组实现ACR20/50/70的患者比例为41%/15%/3%,这些结果均具有统计学显著差异(均p<0.001)。此外,在治疗第14周,与继续接受甲氨蝶呤的治疗组相比,2种剂量upadacitinib治疗组有显著更高比例的患者达到LDA和临床缓解目标(p<0.001)。具体而言,upadacitinib 15mg剂量组和30mg剂量组实现LDA的患者比例分别为45%和53%,实现临床缓解的患者比例分别为28%和41%,继续接受甲氨蝶呤的治疗组实现LDA和临床缓解的患者比例分别为19%和8%。

该研究中,upadacitinib的安全性与之前报道的III期SELECT研究和II期研究中一致,没有观察到新的安全信号。严重不良事件发生率,upadacitinib 15mg剂量组、30mg剂量组、甲氨蝶呤治疗组分别为5%、3%、3%。值得注意的是,该研究中15mg剂量upadacitinib治疗组发生了1例因破裂性动脉瘤导致的出血性脑卒中死亡事件,该患者之前已存在心血管风险因素,同时还有1例患者发生了肺栓塞(PE),该患者之前已存在PE风险因素。横跨整个SELECT RA项目,包括安慰剂对照期和扩展期,深静脉血栓和PE发生率仍然和RA患者群体中的背景发生率一致。

艾伯维研发执行副总裁兼首席科学官Michael Severino表示,来自SELECT-MONOTHERAPY的积极数据是支持upadacitinib作为RA疗法且无需联合背景甲氨蝶呤治疗的首个证据,同时也进一步充实了upadacitinib为RA群体提供一个有意义的治疗选择的数据集。

该研究的研究员、维也纳医科大学风湿科医师Josef S. Smolen表示,这项临床研究解决了对甲氨蝶呤缓解不足的RA患者由甲氨蝶呤转向upadacitinib单药治疗的临床影响。结果表明,2种剂量upadacitinib均能提供临床意义的缓解。这些研究结果支持了upadacitinib单药疗法作为一种治疗选择用于RA群体的潜力。

RA是一种慢性和致衰性疾病,影响全球约2370万人。甲氨蝶呤是常用于RA临床治疗的一线药物,但许多患者对该药无应答或不耐受,使得这些患者身处疾病进展的风险之中。upadacitinib是一种实验性口服选择性JAK1抑制剂,JAK1是一种激酶,在多种炎症性疾病的病理生理过程中发挥了关键作用,包括RA、克罗恩病(CD)、溃疡性结肠炎(UC)、银屑病关节炎(PsA)等。目前,艾伯维也在评估upadacitinib治疗其他免疫疾病的潜力,包括PsA、UC和AS及特应性皮炎。

3个关键研究2个曝出死亡病例:upadacitinib疗效惊艳,然前景不同乐观

今年6月,艾伯维公布了upadacitinib治疗RA的首个关键性III期临床SELECT-NEXT研究的结果。该研究在接受稳定剂量常规合成疾病修饰抗风湿疗法(csDMARDs)但病情缓解不足的中度至重度RA成人患者中开展。研究也达到了全部主要终点和次要终点。安全性方面,无一例患者死亡。基于该研究的惊艳数据,华尔街著名投资银行Jefferies分析师预测,如果upadacitinib所有临床适应症均开发成功,其销售峰值将突破35亿美元。而鉴于礼来/Incyte开发的另一款JAK抑制剂Olumiant已被FDA拒绝,因此35亿美元对于upadacitinib而言很可能低估。

然而今年9月,艾伯维公布了第二个关键III期临床SELECT-BEYOND的结果,该研究在接受生物类疾病修饰抗风湿疗法(bDMARDs)治疗缓解不足或不耐受的中度至重度RA成人患者中开展。尽管该研究也达到了全部主要终点和次要终点,但安全性方面,发生2例患者死亡,其中1例来自15mg剂量组,死亡原因不明,另一例来自30mg剂量组,该例患者出现发烧和腹泻,随后在住院期间发生心脏衰竭和肺栓塞(PE)死亡,包括该例PE在内,该研究中共发生2例PE。(详见:艾伯维ABT-494试验两人死亡 引发安全担忧)

SELECT RA临床项目总共包括6个III期研究,此次公布的SELECT-MONOTHERAPY是其中的第3个研究,也是第二个爆出死亡病例的研究。尽管在声明中艾伯维将患者死亡归因于既往风险因素。然而连续2次死亡事件,无疑使upadacitinib的惊艳疗效打了折扣,同时也为该药的未来前景增添了一抹黯淡之色。目前,业界正在翘首期待SELECT临床项目剩下的3个关键III期研究的数据,upadacitinib能否摆脱死亡阴云,让我们静等观望。(新浪医药编译/newborn)

文章参考来源:

1、AbbVie's Upadacitinib Shows Positive Results as Monotherapy in Phase 3 Rheumatoid Arthritis Study, Meeting All Primary and Key Secondary Endpoints

2、AbbVie’s JAK1 upadacitinib hits arthritis, but death registered in test

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