本月2号，瑞士制药巨头罗氏（Roche）旗下基因泰克的合作伙伴NewLink Genetics（以下简称“NewLink”）在第53届美国临床肿瘤学会年会（ASCO2017）上公布了吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）抑制剂GDC-0919（navoximod）联合紫杉烷化疗（多西紫杉醇或紫杉醇）一线治疗转移性乳腺癌II期临床研究令人失望的数据。数据显示，与紫杉烷化疗相比，GDC-0919联合紫杉烷化疗在无进展生存期、总生存期、客观缓解率方面均未表现出统计学显著差异，未能达到研究的主要终点。
就在仅仅6天之后，也就是昨日，基因泰克宣布将GDC-0919从其研发管线中剔除，并将该药的全部权利归还给NewLink，不过双方关于开发下一代IDO/TDO（色氨酸2,3-加氧酶）抑制剂的整体研究合作将继续推进。消息发布后，NewLink股价在昨日上午再次暴跌31%。
基因泰克与NewLink于2014年签署协议，合作开发IDO/TDO抑制剂，该笔协议中包括1.5亿美元的预付款以及总额超过10亿美元的里程碑款项。根据协议，NewLink将GDC-0919（当时称“NLG919”）授权给基因泰克。双方认为，靶向IDO和TDO信号通路代表着对抗癌症的一个突破性方法，而且早期研究数据显示，IDO通路在肿瘤细胞内被激活用于直接防御T细胞的攻击，同时在肿瘤浸润淋巴结内的抗原呈递细胞中也呈激活状态。
NewLink的CEO Charles Link表示，针对基因泰克的这一决定，我们确实感到非常失望。但我们仍将致力于推进IDO信号通路抑制剂indoximod的临床开发，目前该药物联合PD-1免疫疗法、癌症疫苗及化疗在多种类型肿瘤中均获得了令人激动的数据，包括黑色素瘤、膀胱癌、急性髓性白血病和胰腺癌。
此次基因泰克归还GDC-0919，也是NewLink所遭受的最新打击。去年，NewLink胰腺癌疫苗在临床研究中失败，迫使该公司对其资产进行重整。而在NewLink引以为豪的IDO抑制剂领域，竞争对手Incyte已明显领先。
IDO/TDO：继PD-1/PD-L1之后肿瘤免疫治疗领域的一个新热点
IDO和TDO是分解色氨酸的2种重要酶，在多种肿瘤细胞及周围微环境细胞中表达，介导肿瘤诱导的免疫抑制。这2种酶可局部降解色氨酸，钝化免疫系统的肿瘤监视以及防止肿瘤排斥。肿瘤细胞及特定类型免疫细胞利用该机制限制抗肿瘤免疫反应。研究表明，针对这2种酶的特异选择性抑制剂，能够解放机体的防御系统，并帮助T细胞更好地攻击肿瘤，因此具有治疗广泛类型肿瘤的潜力。
IDO/TDO是在癌细胞中广泛存在的一个信号通路，是继PD-1/PD-L1之后肿瘤免疫治疗领域最重要的一个新热点。有研究表明，IDO和TDO抑制剂与肿瘤免疫疗法联合用药，能够产生协同作用，显著提高治疗效果。目前，已有多家制药巨头在该领域布局，包括默沙东，辉瑞，罗氏，百时美施贵宝等，发掘IDO/TDO抑制剂单药及联合其他靶向肿瘤免疫疗法治疗多种类型肿瘤的临床潜力。
例如，默沙东早在2014年就与Incyte达成战略合作，开发PD-1免疫疗法Keytruda与DIO抑制剂联合用药治疗多种类型肿瘤；2016年，该公司又以未披露的价格将英国药企IOmet Pharma收购，获得了后者在研的IDO和TDO抑制剂。辉瑞则在2015年与以色列制药公司iTeos Therapeutics达成全球独家授权协议，获得了其临床前IDO和TDO资产。而罗氏，除了与NewLink达成合作外，在2015年也与印度制药公司Curadev达成了一项高达5.5亿美元的IDO和TDO抑制剂独家授权协议。百时美施贵宝则在2015年豪掷12.5亿美元收购了Flexus公司，获得了临床前开发的IDO1抑制剂FOO1287和广泛的IDO/TDO开发项目，包括IDO选择性、IDO/TDO双选择性、TDO选择性化合物文库。（新浪医药编译/newborn）
文章参考来源：
1、NewLink Genetics (NLNK) Stock Plunges After Genentech (RHHBY) Bails on $1 Billion+ IDO Deal
2、Results from Clinical Trial of Indoximod Plus Chemotherapy for Patients with Metastatic Breast Cancer
3、NewLink Genetics to Regain Rights to GDC-0919