新闻事件
昨天默沙东宣布其PD-1抗体Keytruda的两个多发性骨髓瘤（MM）三期临床Keynote-183、185暂停招募病人，因为用药组死亡人数高于对照。虽然这不是叫停或终止，已经入组的病人将继续治疗，但是Keytruda很少遇到负面消息，昨天默沙东股票一度下滑3%。
药源解析
KN183是在Pomalyst/地塞米松背景上针对失败两次治疗的复发难治患者，而KN185是同样组合作为一线疗法用于新诊断、未治疗但不适合干细胞移植病人。PD-1抗体单方对MM几乎无效，但Keytruda与标准疗法联合用药在一期临床KN023中针对末线患者产生76%应答。该试验没有发现严重副反应，这是两个三期临床开始的原因。这个组合没有在一线人群研究过，但默沙东也没有公布死亡不均发生在哪个临床试验中，所以也不一定是KN185出了事。
虽然MM是最大的血液肿瘤之一，但MM最近两年上市不少新药，尤其是CD38抗体效果很好。BMCA为靶向的CAR-T疗法也效果非常显著，应答率接近100%。加上PD-1单方效果不佳，所以PD-1进入这个领域动力不大。现在虽然有十几个PD-1参与的MM临床试验，包括Opdivo、Tecentriq、和Imfinzi，但和实体瘤比九牛一毛。只有~10%的PD-药物试验是针对血液肿瘤，其中cHL已经上了标签。
MM表达PD-L1较高，所以PD-1抗体应该有机会增强T细胞反应。Pomalyst是雷纳度安、沙利度胺类似物，而这类药物是MM治疗的支柱，所以PD-1进入MM找这个合作伙伴无可非议。Pomalyst理论上增加杀伤性T-细胞数量，Keytruda增加T细胞杀伤力，二者联用似乎应该有协同作用。但是免疫疗法未知因素依然很多，很难根据机理预测三期临床表现。一期临床组合疗法的应答率因为有标准疗法参与但无对照组也并不完全可靠。这中间多个路段需要修路搭桥。
PD-1领域的圈地运动前无古人，很多试验因为竞争压力缺少坚实的科学依据。厂家也知道一定比例的失败不可避免。作为开路者遇到狙击是正常的，但是率先占领市场的回报也非常诱人，所以有了现在临床有上千PD-1组合疗法的壮观场面。这个事件的严重程度现在尚不明朗，因为没有叫停所以估计并不严重。这种赛道不明的赛事只能通过翻车定义速度极限，这都是科学探索的一部分。但是现在组合疗法显示生存优势的不多，而这是免疫疗法最大潜力所在。如果复方组合翻车事件显著超过PD-1单方，那么这个领域将面临严重挑战。