今天美国生物技术公司Ophthotech宣布其老年性黄斑变性 (AMD) 药物Fovista (pegleranib) 在一个关键三期临床失败。在这个640人参与、叫做OPH1004的三期临床中，AMD患者使用Fovista 与aflibercept (Eylea) 或bevacizumab (Avastin) 复方12个月并未显示与这两个上市单药的区分，只平均多识别0.38个字母，而且未达到统计显著。试验参与患者将终止使用Fovista，但是Ophthotech宣布将继续这个药物在罕见视网膜疾病的开发。
药源解析
AMD是一个高发老年病，据估计有2500万人有不同程度的AMD，美国有200万病人。随着人口老龄化这个疾病到2050年可能翻倍。干性AMD相对轻微，湿性AMD则恶性程度较高，是造成视力丧失的主要原因。AMD的一个主要病理特征是血管无序增生， 现在认为VEGF驱动的上皮细胞增生和PDGF驱动的毛细血管增生是重要生理基础。湿性AMD药物治疗主要依靠VEGF抗体如Lucentis、Avastin、Eylea，但是有三分之二患者对VEGF抗体应答不好，所以加入PDGF抑制剂从另一个方面抑制血管增生成为一个吸引人的策略。
Fovista是一个中和PDGF的寡聚核酸（叫做aptamer），特异性与PDGF-BB结合。Fovista作为单方在临床前和临床试验中均无显著疗效，但是和VEGF抗体联合使用在动物模型有协同效应。在此前一个449人参与的二期临床中Fovista和Lucentis 联用比单独使用Lucentis更显著改善视力。这些早期数据令诺华在2014年以2亿首付、总值可达10亿美元的投入获得Fovista的美国以外权益。因为Lucentis的合作2015年罗氏也加入与诺华分享海外权益。所以这个产品在几年前还是风光过一段时间的。
但这些早期结果未能在三期临床重现。Fovista去年已经失败两个分别叫做OPH1002 和OPH1003的三期临床。在那两个共有1250位AMD患者参加的试验中, Fovista和Lucentis 联用未能显示比单独使用Lucentis更有效改善视力，当天Ophthotech股票蒸发86%。今天Ophthotech虽然又失败一个三期，但股票反而上扬6%。一是该哭的都哭的差不多了，二是投资者本来对这个试验没报太大期望，现在彻底死心了。这个产品烧钱的机会下降了，公司的1个多亿资金可以投在更有希望的Zimura上面。
理论不一定能转化成实践，二期临床也并不总是小型三期临床。有些疾病或靶点有可靠的人体基因学数据，如果二期临床显示可以安全控制靶点活性则三期成功率很高。但是如果疾病太复杂、靶点本身作用不清，必须到三期临床才能有准确答案，那么二期临床作用有限。好比训练比赛与正式比赛的关系，真正比赛的很多决定因素无法模拟。这种风险高度后置的项目大家都敬而远之，造成现在即使心血管、糖尿病、中枢神经这些市场巨大、也急需新药的领域也无人问津的局面。如何把风险前移是个重要的技术难关。所谓fail early、fail fast说到底还是怎么失败，并不能解决成功率低的问题。（作者： 路人丙）