作者：叶枫红
大约5%的晚期非小细胞肺癌患者携带有ALK基因重排，中枢神经系统（CNS）是ALK阳性非小细胞肺癌进展的常见部位，目前批准用于治疗ALK阳性的药物有一代ALK-TKI药物克唑替尼，以及第二代ALK-TKI药物色瑞替尼，艾乐替尼和Brigatinib(又叫AP26113，ALUNBRIG™)，其中只有克唑替尼在国内上市，所以很多ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受克唑替尼治疗，作为靶向药，不可避免出现获得性耐药或颅内进展，高达70%患者发生脑转移。
Brigatinib对多种ALK耐药突变有效，包括色瑞替尼和艾乐替尼治疗无效的G1202R突变。同时该药不仅针对ALK阳性的NSCLC患者，对ROS1阳性和EGFR阳性的NSCLC患者同样适用。
Brigatinib是Ariad开发的靶向抗癌药。2017年4月28日已被FDA加速批准用于治疗对克唑替尼治疗不耐受或疾病进展的ALK+ NSCLC患者。为了评估Brigatinib与克唑替尼相比在既往未接受过ALK抑制剂治疗的局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者中的有效性和安全性，研究者们进行了III期ALTA-1L试验，研究结果于9月25日亮相于2018世界肺癌大会（WCLC）上。具体结果如何呢？今天就带大家见识一下Brigatinib，这个充满潜力的抗癌靶向药物。
试验设计
ALTA-1L试验是一项开放标签、随机对照的国际多中心III期临床研究，共入组275例既往未用过ALK抑制剂的局部晚期或转移性ALK+ NSCLC患者。患者接受Brigatinib 180毫克每日一次（7天导入期90毫克每日一次，之后180毫克每日一次）或克唑替尼250毫克每日2次。主要终点是是无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率(ORR)、颅内ORR、颅内PFS、总生存(OS)、安全性和耐受性。
研究结果
1. 137例患者接受Brigatinib治疗，138例患者接受克唑替尼治疗。Brigatinib组中位随访时间11.0月，克唑替尼组中位随访时间9.3个月。Brigatinib的PFS高于克唑替尼，Brigatinib预计12个月PFS 为67%（ 95% CI 56-75） ，克唑替尼的预计12个月PFS 为43%（95% CI 32-53），HR为0.49（95% CI，0.33-0.74，P<0.001）。
2. 独立评估委员会（IRC）确认的Brigatinib ORR为71% （95% CI，62-78）, 克唑替尼ORR为60%（95% CI，52-94）。确认的颅内可测量病灶ORR分别为78%（Brigatinib） vs 29%（克唑替尼）。
3. 最显著的是，与克唑替尼相比，基线时脑转移患者Brigatinib的疾病进展或死亡风险降低了73％（HR，0.27; P<0.0001）。这表明，在治疗开始前，对于中枢神经系统疾病患者Brigatinib效果可能特别明显。
4. 安全性：克唑替尼相关的不良事件（AEs）主要是胃肠道副作用。相比之下，Brigatinib发生的AE主要是实验室异常，特别是肝脏和胰酶水平升高。
总之，在未接受AKL抑制剂治疗的ALK+ NSCLC患者中，Brigatinib较克唑替尼显著延长PFS，且耐受性良好。
随着新一代ALK TKI的问世，ALK阳性NSCLC患者的长期生存成为可能。基于ALTA-1L治疗，Brigatinib是ALK阳性NSCLC新的一线治疗选择，但目前尚未进行过二代TKI之间的头对头比较，哪一个新一代TKI疗效最佳，目前仍然未知。
参考来源：
1.Brigatinib versus Crizotinib in ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer.NEJM.2018.
2.Geraud A, et al., Long leptomeningeal responses with brigatinib in two heavily pre-treated ALK-rearranged non- small cell lung cancer patients, Journal of Thoracic Oncology (2018).
3.https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm555841.htm.
原标题：新一代ALK抑制剂成功跻身NSCLC一线治疗,Brigatinib III期数据重磅亮相