近年来，肿瘤免疫疗法领域取得的进展彻底改变了许多癌症的治疗。它的研发管线是否过于拥挤？组合疗法能否显著提高疗效？下一个免疫疗法的突破又会在哪里？在刚刚结束的摩根大通医疗健康年会（J.P. Morgan Healthcare Conference）上，这些问题是众人讨论的热点。在今天的这篇文章中，我们也将结合《Annals of Oncology》的最新综述，为各位读者送上肿瘤免疫疗法的系列盘点。
26款获批免疫疗法
截止至数据统计时（2017年9月），共有26款免疫疗法获批，它们分属六大不同的领域。
最为人所知的肿瘤免疫疗法莫过于调控T细胞活性的“免疫检查点抑制剂”了。在这一领域，共有六款获批的疗法。其中，由百时美施贵宝（BMS）带来的ipilimumab靶向CTLA-4，百时美施贵宝与默沙东（MSD）各自研发的nivolumab和pembrolizumab能靶向PD-1，而atezolizumab（罗氏/基因泰克）、avelumab（德国默克/辉瑞）、以及durvalumab（阿斯利康）则是靶向PD-L1的抑制剂。
▲26款获批的肿瘤免疫疗法（图片来源：《Annals of Oncology》）
CAR-T疗法是2017年所兴起的免疫疗法，目前共有两款获批。它们分别是诺华（Novartis）带来的tisagenlecleucel，以及Gilead/Kite带来的axicabtagene ciloleucel。这两款靶向CD19的疗法为血液癌症的治疗带来了新希望。目前，更有多款CAR-T疗法处于研发之中。
说到获批数量最多的肿瘤免疫疗法，那还要属于肿瘤疫苗。目前，共有七款肿瘤疫苗获批，大多靶向TLR。此外，两款溶瘤病毒、一款CD3 x CD19双特异性抗体、以及八款其他类型的免疫调节剂，一道组成了丰富的肿瘤免疫疗法产品线。
2004项在研疗法
与获批免疫疗法的数量相比，在研免疫疗法的管线堪称拥挤。同样是截至数据统计时，共有2004项免疫疗法处于研发之中，其中940项已进入临床阶段。但其中，一半针对的是40种“热门靶点”，多样性不容乐观。
▲40种热门靶点，点击图片可观看大图（图片来源：《Annals of Oncology》）
举例来说，靶向PD-1与PD-L1的新疗法有164项，其中50项进入了临床开发阶段。从疗法类型来看，大部分是单克隆抗体或是双特异性抗体。同样，靶向CD19的在研疗法有61项，细胞疗法高达57项，占比93.4%。
另一个值得关注的靶点领域是“不明肿瘤相关抗原”（unspecified tumor-associated antigen），定义为来自单独患者以及细胞系的抗原。针对这一靶点领域的免疫疗法大多是肿瘤疫苗，占114项在研疗法的86.0%。这从一方面讲，很好体现了个体化治疗在免疫疗法中的应用。让每一名患者都用上特异的疗法，有望提高治疗的效果；但在另一方面，对有限靶点过于集中的研发，可能会影响到医疗资源的利用效率，甚至是患者的招募，从而影响研发进度。
中国CAR-T疗法
去年底，南京传奇先是递交了中国首个CAR-T疗法的临床试验申请，随后又与Janssen Biotech达成合作协议，共同开发重磅CAR-T疗法LCAR-B38M。在之后的短短一个多月里，在中国递交临床试验申请的CAR-T疗法已经达到了6项，速度惊人。
与这些事实所一致的是，中国CAR-T疗法的研发规模，已是全球领先地位。在数据统计截止时，来自中国的在研CAR-T疗法多达99项，来自与47家不同的公司与学术机构。这个数字要高于美国的在研CAR-T疗法数（51款疗法，22家公司）。
免疫疗法组合
据统计，共有1105项临床试验涉及到使用抗PD-1/PD-L1药物的组合疗法。尽管数量庞大，但其中绝大部分的组合疗法都使用了已获批的五款新药（共1056项，占95.6%）。相比之下，只有49项临床试验使用了尚未获批的抗PD-1/PD-L1药物。率先获批在这一领域的重要性也由此可见一斑。
▲PD-1/PD-L1组合疗法集中于已获批的五款新药（图片来源：《Annals of Oncology》）
从临床阶段上看，随着时间的推移，临床试验的数量越来越多，中后期临床试验的比例越来越高，这对患者而言是个利好——更多新疗法有望上市，为他们的疾病带来新的治疗方案。但另一方面，我们也看到，PD-1/PD-L1的临床试验有同质化的趋势。举例来说，使用抗CTLA-4，或是化疗的组合疗法分别有251项与170项临床试验。我们是否需要那么多类似的临床试验？如何缔造创新的免疫疗法组合？这些都是我们需要回答的问题。
对于肿瘤免疫疗法的研发人员来说，现在可能是10多年来的黄金时代。为了让免疫疗法释放出更大的潜力，我们需要来自学术界、医药行业、以及监管部门的一致努力，从拥挤中寻求突破，为患者更快带来更多创新解决方案。
原标题：拥挤中寻找突破，肿瘤免疫疗法临床管线盘点
参考资料：
[1] Comprehensive analysis of the clinical immuno-oncology landscape
[2] Video: How many PD-1/L1 drugs do we need? Where is immunotherapy headed? Watch Jay Bradner, Hervé Hoppenot, Ellen Sigal, David Berman, Gideon Blumenthal, and Aiman Shalabi discuss with Endpoints at #JPM18