1. 获批治疗罕见肺癌，阿法替尼扩大适应症
日前，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）宣布美国FDA扩大afatinib（Gilotrif，阿法替尼）的一线适应症范围，用于肿瘤具有非耐药性罕见EGFR突变（L861Q、G719X和/或S768I）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。
NSCLC患者中，EGFR突变阳性的亚群较为罕见，其中大多数病例属于常见的EGFR突变：外显子19缺失和L858R，但该亚群中约有10%的患者具有罕见突变，他们需要一款有针对性的药物进行治疗。阿法替尼曾在2013年被FDA批准用于治疗外显子19缺失或外显子21 L858R置换的转移性NSCLC。在2016年，它的适用范围被扩大，治疗铂类化疗后疾病进展的肺部鳞状细胞癌患者。
此次扩大适应症的获批是基于一项包含32名患者的2期临床试验LUX-Lung 2（LL2）和3期临床试验LUX-Lung 3（LL3）和LUX-Lung 6（LL6）的结果。其中有21例患者具有单一突变，其余具有两个突变。具有单一S7681突变的1名患者缓解持续时间为37.3个月；8名具有G719X突变患者中有6名（75%）的缓解持续时间长达25.2个月；12名具有L861Q突变患者中有7名（58%）出现缓解，缓解持续时间为2.8-20.6个月。最常见的共同突变是在S768I和G719X中，5名患者中的4名出现缓解（80%）。2名具有S768I和L858R突变患者中的1名出现缓解，缓解持续时间为34.5个月以上。3名具有G719X和L861Q突变患者中的2名出现缓解，1名具有L861Q和Del 19突变的患者没有缓解。总体而言，阿法替尼组患者的客观缓解率（ORR）为66%（95%CI，47%-81%）。在出现缓解的患者中，52%的患者的缓解持续时间≥12个月，33%的患者的缓解持续时间≥18个月。
“随着阿法替尼的扩大适应症，具有某些EGFR突变的NSCLC患者现在有了特别针对这些突变的获批疗法，”勃林格殷格翰公司医药与法规事务部高级副总裁Sabine Luik博士说：“此项批准是我们公司致力于在医疗需求高的地区提供有意义治疗的结果，也反映了参与研究的医生、研究人员和患者的不懈努力。”
2. 新受体设计可提高CAR-T疗效
CAR-T疗法在治疗B细胞血癌方面已经显示出卓越的疗效和潜力，但是在治疗实体瘤方面，CAR-T疗法的效果还非常有限。输入的细胞在体内扩增的幅度和细胞的持久性是决定患者症状能否获得持久缓解的关键因素。决定CAR-T细胞持久性的因素很多，包括患者的预处理情况，细胞体外培养时的培养条件，T细胞耗竭（T cell exhaustion）的产生和免疫系统对重组蛋白的免疫反应等等。
日前，宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的Carl H June教授课题组在《JCI insight》发表的最新研究表明，CAR的分子设计也会对T 细胞的增殖和持久性有重大影响。
通常CAR-T使用的T细胞是由不同亚型的T 细胞构成的混合体。研究人员在这些细胞中表达同一种CAR受体。这种CAR受体的胞内域通常携带着一个共刺激蛋白域用来激发T细胞的增长。CD28和4-1BB是目前最常见的共刺激蛋白域，其它共刺激蛋白域包括OX40，CD27 或ICOS。
在这项研究中，研究人员推测CD4+ 和CD8+ T细胞可能需要不同的共刺激信号来获得最佳持久性。因此，他们提纯了CD4+ 和CD8+ T细胞，然后在这些细胞中表达携带不同共刺激蛋白域的CAR 。结果表明，携带ICOS的CAR（ICOS-CAR）维持CD4+ T细胞持久性的效果最好，而携带4-1BB的CAR（BBz-CAR）维持CD8+ T 细胞持久性的效果最佳。当研究人员将表达不同CAR的CD4+ 和CD8+ T细胞以1：1的比例混合起来注入到小鼠体内后发现，表达ICOS-CAR的CD4+ T细胞不但自身持久性增加，而且能够提高与它们共同注入到小鼠体内的CD8+ T细胞的持久性。这种细胞组合的抗癌效果在非小细胞肺癌的小鼠模型中也是最高的。
研究人员还发现，当CD4+ 和CD8+ T细胞都表达第三代的ICOSBBz-CAR 时，这些T细胞不但有更好的持久性，而且抗癌效果最佳，高于表达ICOS-CAR的CD4+ T细胞与表达BBz-CAR的CD8+ T细胞的组合。原因可能是在这些T细胞中，ICOSBBz-CAR的表达水平比ICOS-CAR或BBz-CAR都要低——导致T细胞抗癌效果下降的一个原因是T细胞耗竭，如果CAR水平表达过高会导致T细胞处于持续激活状态，从而让它们更早耗竭。同时，ICOSBBz-CAR在T细胞中的表达导致细胞表达的细胞因子图谱发生重大改变。这些因素都可能是让表达ICOSBBz-CAR的T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力更强的原因。进一步的研究发现，ICOSBBz-CAR的分子设计的每一个细节对T细胞的抗癌效果都有影响，比如，如果将ICOS共刺激蛋白域和4-1BB共刺激蛋白域在CAR细胞内域中的位置对调，让4-1BB共刺激蛋白域更接近跨膜蛋白域（transmembrane domain），这种形态的CAR的抗癌效果会下降。而且，在CAR设计中使用ICOS的跨膜蛋白域也会增强ICOSBBz-CAR的抗癌效果。
这项研究为将来新一代CAR的分子设计提供了重要的信息和指导，而且实验结果表明基于ICOSBBz-CAR的T细胞值得在人类临床试验中检验它们的疗效。
3. 显著延长晚期肺癌患者生存期，Keytruda联合疗法效果优异
近日，默沙东（MSD）公司宣布其关键3期临床试验KEYNOTE-189取得积极结果。该试验评估了重磅免疫疗法药物Keytruda（pembrolizumab，派姆单抗）联合培美曲塞（Alimta）与顺铂或卡铂，一线治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效。
肺癌是全世界癌症死亡的主要原因。每年死于肺癌的人数超过结肠癌、乳腺癌和前列腺癌加在一起的数量。肺癌的两种主要类型是NSCLC和小细胞肺癌（SCLC）。其中，NSCLC是最常见的肺癌类型，约占所有病例的85%。晚期转移性（IV期）肺癌患者的预后情况不佳，5年生存率仅为2%。这些患者急需新的疗法来缓解疾病。
Keytruda作为一种抗PD-1疗法，可以提高人体免疫系统检测和抗击肿瘤细胞的能力。它是一种人源化单克隆抗体，能阻断PD-1及其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活可能影响肿瘤细胞和健康细胞的T淋巴细胞。
此次默沙东与礼来（Eli Lilly）合作进行的KEYNOTE-189是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期研究，评估了Keytruda联合培美曲塞与铂类化疗治疗NSCLC患者的疗效。614名患者按2:1的比例被随机分配接受Keytruda＋培美曲塞＋顺铂或卡铂治疗，或接受安慰剂＋培美曲塞＋顺铂或卡铂治疗。结果显示，研究抵达了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的双重主要终点。根据独立数据监测委员会进行的中期分析，Keytruda＋培美曲塞＋铂类化疗比单独使用培美曲塞＋铂类化疗显著延长OS和PFS。并且Keytruda在这个组合中的安全性与先前观察到的一致。具体数据将在即将举行的医学会议上公布。
“KEYNOTE-189显示，与只接受传统化疗相比，用Keytruda联合化疗作为一线疗法可以显著改善患者的总生存期和无进展生存期，”默沙东研究实验室总裁Roger M. Perlmutter博士说：“我们非常感谢参与KEYNOTE-189的患者和研究者为这一具有里程碑意义的研究做出的重要贡献，我们期待在不久的将来能够提供这些数据。”
4. 首款CAR-T疗法新适应症获优先审评资格
诺华（Novartis）公司日前宣布， 其为CAR-T疗法Kymriah（tisagenlecleucel）递交的补充生物制剂许可申请（sBLA）已获美国FDA的优先审评资格，用于治疗罹患复发性或难治性（r/r）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的成人患者，这些患者不适合或在接受自体干细胞移植（ASCT）后疾病复发。此外，欧洲药品管理局（EMA）授予Kymriah的营销授权申请（MAA）加速评估，用于治疗罹患r/r B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）的儿童和青年患者，以及不适合进行ASCT的r/r DLBCL成人患者。如果该疗法获批，它将是首款可用于非霍奇金淋巴瘤和B细胞ALL两种不同适应症的CAR-T疗法。
Kymriah是一种使用患者自身T细胞来对抗癌症的新型免疫疗法。它在嵌合抗原受体中使用4-1BB共刺激结构域来增强细胞的扩增和持久性。2012年，诺华与宾夕法尼亚大学进行全球合作，进一步研发和商业化包括Kymriah在内的CAR-T细胞疗法，用于癌症治疗的研究。Kymriah于2017年8月获得FDA批准，用于治疗25岁及以下患有难治性B细胞前体ALL或疾病第二次复发的患者。
此次在美国和欧盟的监管申请是基于由诺华赞助的Kymriah全球临床试验计划的数据，它评估了Kymriah在r/r B细胞ALL儿童和青年患者及r/r DLBCL成人患者中的有效性和安全性，结果分别来自关键2期临床试验ELIANA和JULIET。JULIET是首个针对r/r DLBCL成人患者的多中心全球注册研究，纳入了来自美国、加拿大、澳大利亚、日本和欧洲10个国家27个地区的患者。诺华在去年12月美国血液学会（ASH）年会上公布的数据显示，在6个月时间内，接受该疗法治疗的r/r DLBCL患者实现持续缓解，总体缓解率（ORR）为53%。
“CAR-T疗法的首次批准真正重新定义了癌症治疗领域的未来，而我们只是在这个癌症治疗新时代的开始，”诺华肿瘤全球药物开发主管Samit Hirawat博士说：“优先审评资格和加速评估表明，FDA和EMA已经认识到Kymriah为这些复发性或难治性B细胞ALL和DLBCL患者提供急需的治疗选择的可能性。现在我们将关注在与监管机构一起将这种潜在的变革性治疗带给更多的患者。”
5. 开发CAR-T组合，Gilead与辉瑞达成新合作
近日，Gilead公司旗下的Kite宣布，已经与辉瑞公司（Pfizer）达成临床试验合作，以评估在研组合疗法Yescarta（axicabtagene ciloleucel）加辉瑞的完全人源化4-1BB激动剂单克隆抗体utomilumab在难治性大B细胞淋巴瘤患者中的安全性和有效性。这项多中心1/2期研究预计将于今年开始，研究结果将用于评估进一步研发该组合疗法的选择，或由Kite工程T细胞产品与utomilumab组成的类似组合疗法。
大B细胞淋巴瘤是成人中最为常见的非霍奇金淋巴瘤，约占85%左右。它包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤等。
Yescarta是一款嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法，用于治疗罹患复发或难治性大B细胞淋巴瘤且接受过两次及以上全身治疗的成人患者，包括DLBCL、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤和由滤泡性淋巴瘤引起的DLBCL。 但它不适用于原发性中枢神经系统淋巴瘤患者。
Utomilumab（也称为PF-05082566）是一种在研4-1BB激动剂，在临床前模型中显示能增强T细胞介导的免疫应答。辉瑞目前正在研究将utomilumab作为单一疗法或与其它抗癌疗法组合在血液肿瘤和实体瘤中的效果。有证据表明，在暴露于表达CD19的肿瘤细胞中时，一种在活化的T细胞上表达的共刺激蛋白4-1BB会被上调。通过与外源性4-1BB信号增强Yescarta的CD28共刺激结构域，utomilumab可能提高T细胞的增殖和活性。
“Kite致力于实现Yescarta和其它细胞疗法技术在各种癌症领域的全部潜力，”Kite公司全球研发总监兼首席医学官David Chang博士说：“我们很高兴与辉瑞公司合作进行这项使用utomilumab的研究，这增加了我们正在探索的越来越多的与Yescarta的组合疗法，用于淋巴瘤患者。”
6. 延长总生存期，多发性骨髓瘤3期临床结果公布
安进（Amgen）公司日前宣布，3期临床试验ASPIRE最终分析证明了将Kyprolis（carfilzomib）与来那度胺（lenalidomide）和地塞米松（dexamethasone ）联合使用，可降低复发或难治性多发性骨髓瘤患者死亡率， 延长患者总生存期（OS）。该结果发表在了《Journal of Clinical Oncology》上。
多发性骨髓瘤（MM）是一种血液癌症，表现为反复缓解和复发。全世界每年约有114000人被诊断为多发性骨髓瘤，每年有8万人因此病死亡。
Kyprolis是一款蛋白酶体抑制剂。蛋白酶体对细胞的功能和生长起着重要作用，可以分解已损坏或不再需要的蛋白质。通过阻断蛋白酶体的作用，并导致蛋白质过度堆积，Kyprolis可以引起一些细胞死亡，特别是骨髓瘤细胞，因为这些细胞更有可能含有大量的非正常蛋白。目前，Kyprolis已被FDA批准与地塞米松或与来那度胺加地塞米松联合治疗复发性或难治性（r/r）MM患者，这些患者曾接受过一线至三线治疗。它也被批准单独使用，治疗接受过一线或多线治疗的r/r MM患者。
ASPIRE是项包括792名患者的多国、随机的临床3期试验，评估了单独使用来那度胺和地塞米松（Rd）方案，和Kyprolis联合来那度胺和地塞米松（KRd）组合方案，用于经一到三个先前治疗后r/r MM患者。试验的主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括OS，总体缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率，健康相关生活质量（HR-QoL）和安全性。ASPIRE的最终分析包括对接受先前治疗方案患者的亚组分析，其中包括对接受过多个治疗方案的患者，首次复发时使用Velocal（Bortezomib，硼替佐米）以及接受移植患者的分析。在这三个群体中，KRd和Rd相比，使患者的死亡风险降低了18％到29％，这个结果与整体人群的结果一致。和接受Rd的患者相比，先前接受过一次治疗的患者使用KRd后中位OS延长了11.4个月，而接受过两个或更多个治疗的患者中位OS延长了6.5个月（48.8比42.3个月 ）。在之前接受过一项治疗的患者中，先前接受Velcade的患者使用KRd后，与Rd患者相比延长了中位OS达12个月（45.9比33.9个月 ），而在先前没有接受Velcade的患者中，KRd患者中位OS延长7.9个月（48.3比40.4个月）。此外，首次复发时接受移植的患者使用KRd后，中位OS增加了18.6个月（57.2比38.6个月）。ASPIRE的安全数据与Kyprolis的已知安全性数据一致。
“正如在两个不同的3期研究中所看到的，基于Kyprolis的治疗方案是第一个，也是唯一一个可以在复发性或难治性多发性骨髓瘤患者中，展现显著总生存期优势的治疗方案。” 安进公司转化科学和肿瘤学高级副总裁David M. Reese博士说：“我们期待继续与FDA进行对话，将这些结果添加到Kyprolis的标签上。”
参考资料：
[1] FDA Expands Afatinib's Approval for Lung Cancer
[2] Enhancing CAR T cell persistence through ICOS and 4-1BB costimulation
[3] Merck's Ace Keytruda Impresses Again, Stuns in Phase III Lung Cancer Trial
[4] Novartis' Kymriah Snags Speedy Review From the FDA, EMA
[5] Kite Announces Clinical Collaboration to Evaluate Investigational Combination of Yescarta (Axicabtagene Ciloleucel) and Pfizer’s Utomilumab in Large B-Cell Lymphoma
[6] Overall Survival Analysis From Amgen's KYPROLIS (Carfilzomib) Phase III ASPIRE Trial Published in the Journal of Clinical Oncology