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胃食管癌药物领域的“后起之秀”:百济神州、默克……

2018-04-23 15:07:56 来源:新浪医药新闻

文丨独具药眼

胃食管癌(Gastroesophageal cancer)在解剖学上被细分为胃部肿瘤、食管肿瘤和胃食管交界处(GEJ)的肿瘤。从组织学上来看,胃和胃食管交界处的癌症主要是腺癌,而食管癌则可能是腺癌或鳞状细胞癌(SCCs)。

尽管在二次世界大战之后,全球胃癌的发病率逐渐下降,但在亚太地区胃癌发病率仍然较高。在日本,胃癌是男性最常见的恶性肿瘤。由于庞大的人口基数,中国每年都有较其他国家更多的新发胃癌病例。胃癌的危险因素包括幽门螺杆菌感染、吸烟、高盐饮食和其他饮食因素。由于世界上大多数国家没有开展早期胃癌筛查,因此胃癌常常到晚期才得以确诊。

目前,细胞毒类药物占据着胃食管癌治疗的主导地位。铂类和氟嘧啶类化疗药物是治疗胃食管癌的主要手段,它们常与一些单抗联合用药,作为特定类型食管癌的治疗标准。随着PD1/PDL1的发展以及其它新型靶向药物的出现,未来十年胃食管癌药物市场将会有重大改变。

本文着重介绍一些未来胃食管癌药物领域的“后起之秀”,以及它们驱动市场转变的力量。

当前,无论肿瘤部位、疾病分期和组织学类别等具体细节如何,铂类和氟嘧啶类放化疗药物是治疗胃食管癌的主要手段。人类的表皮生长因子受体2(HER2)抑制剂曲妥单抗(trastuzumab)与化疗药物联合治疗,已经是HER2阳性转移性胃癌或GEJ腺癌的一线治疗标准,这覆盖了20%-25%的腺癌患者。

由礼来公司开发的ramucirumab(Cyramza;雷莫芦单抗),一种血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)的抗体,已经被批准作为二线治疗药物,用于治疗不管有没有经紫杉醇治疗的晚期胃癌和GEJ腺癌。在一项名为“RAINFALL”的III期临床试验中,ramucirumab作为HER2阴性肿瘤的一线治疗药物,结果显示,受试者无进展生存期有所提高,但总生存期(OS)并没有改变。目前,礼来已暂停这一适应症的开发。

2017年9月,由默克开发的pembrolizumab(派姆单抗)获得FDA加速审批资格,这主要是基于一项名为“KEYNOTE-059”的II期临床试验,实验结果表明,pembrolizumab作为三线治疗药物,在治疗PDL1阳性、复发性、局部进展或转移性胃癌或GEJ腺癌患者的过程中,客观响应率高,且耐受性良好。然而,在2017年11月的一项名为“KEYNOTE-061”的验证性III期临床试验中,pembrolizumab并未达到提高总生存期这一首要临床终点。

同样是在2017年9月,由百时美施宝贵和小野制药联合开发的nivolumab(武纳单抗)获日本药监局批准,用于那些经过化疗的不可切除、晚期或复发性胃癌。nivolumab获批此适应症得益于一项III期临床。目前nivolumab正开展多个III期临床试验,用于胃食管癌的治疗。其中包括,不可切除、晚期或复发性食管癌,这也是目前标准治疗方案疗效最差的一类胃食管癌。

“重磅”新兴治疗

处于临床III期的胃食管癌治疗药物,如表1所示。我们可以看到,除了两个细胞毒类药物以外,大多数III期临床药物都具有很新颖的药效靶点。

表1 处于临床III期的胃食管癌治疗药物

资料

就细胞毒类药物来说,由Taiho Oncology和Servier联合开发的trifluridine+tipiracil口服复方片(Lonsurf)正开展国际III期临床试验,以评价该药作为三线治疗药物治疗转移性胃癌或GEJ腺癌的效果。与此同时,Taiho Oncology正开发另一种口服复方,即S-1+ folinic acid (TAS-118;亚叶酸),其中S-1包括:tegafur(喃氟啶)、gimeracil (吉莫斯特)和oteracil potassium(氧嗪酸钾)。目前,一项名为“SOLAR”的III期临床试验正在亚洲开展,用于评估S-1+ folinic acid与oxaliplatin(奥沙利铂)联合,作为一线治疗药物治疗HER2阴性的晚期胃癌的疗效。

由默克和辉瑞联合开发的Avelumab (Bavencio),一种PDL1单抗,已经处于临床III期阶段,评价其作为一线治疗药物,治疗HER2阴性、不可切除、复发或转移性胃癌或GEJ腺癌的疗效。由百济神州和新基联合开发的PD1单抗Tislelizumab,也正进行III期临床,评估其作为二线治疗药物,治疗不可切除或转移性食管癌的疗效。

除了PD1/PDL1单抗以外,还有靶向表皮生长因子受体(EGFR)的nimotuzumab(尼妥珠单抗)和靶向基质金属蛋白酶9(MMP9)的andecaliximab。在亚洲区开展的一项名为“ENRICH”III期试验中,评估尼妥珠单抗与伊立替康(irinotecan)联用作为二线治疗药物,治疗EGFR过表达、晚期或复发性胃癌或GEJ腺癌的疗效。一项名为“GAMMA-1”的III期临床试验正在全球开展,用于评估andecaliximab和化疗药物联用作为一线治疗药物,治疗HER2阴性、不可切除、晚期或复发性胃癌或GEJ腺癌的疗效。此外,由Astellas Pharma开发的IMAB362,一种靶向claudin 18.2的单抗药物,正开展用于治疗胃癌和GEJ腺癌的III期临床试验,据统计,大约80%的胃癌患者会表达claudin 18.2。

尽管VEGFR2抑制剂ramucirumab(雷莫芦单抗)在III期临床中表现不佳,血管生成抑制剂(Angiogenesis inhibitors),尤其是单抗类药物,在胃食管癌治疗中取得了诸多的成果。此外,两种小分子血管生成抑制剂正开展III期临床,一个是rivoceranib(阿帕替尼),一种选择性VEGFR2抑制剂;另一个是regorafenib(Stivarga;瑞戈非尼),靶向多种受体酪氨酸激酶。这两种药物都是针对预先治疗的晚期或转移性胃或GEJ腺癌。

由百济神州和默克(BeiGene/Merck Serono)联合开发的pamiparib,一种聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶抑制剂(PARP),目前正开展III期临床,用于评估对铂类一线化疗药物敏感的不可切除或转移性胃癌和GEJ腺癌的疗效。由Sumitomo Dainippon Pharma/ Boston Biomedical开发的Napabucasin,一种癌症干细胞抑制剂(Cancer stem cell inhibitor),正进行III期临床试验,以评估其作为二线治疗药物治疗胃癌或GEJ腺癌的疗效。值得注意的是,2017年6月,Napabucasin在一项名为“BRIGHTER”的III期临床中,并未达到总生存期这一首要临床终点。由日本OncoTherapy Science/Shionogi开发的S588410,一种人类白细胞抗原多肽疫苗,正进行III期临床试验,以评估其作为辅助治疗药在食管癌手术切除中的疗效。

2017年,G7国家(美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本)估计有25万名患者被诊断患为胃食管癌,其中日本占55%以上。

未来几年,胃食管癌药物市场将会发生巨大的变化,一方面是因为免疫检查点抑制剂疗效明显,市场占有率不断攀升;另一方面,许多靶向治疗药物正处于临床后期阶段,这些准上市的药物将对市场带来很大的冲击。据预测,2016-2016,胃食管癌药物市场年度增长率将高达21%。市场增长一方面面由传统小分子药物溢价驱动,另一方面得益于生物大分子药物陆续上市,比如pembrolizumab(派姆单抗)和nivolumab(武纳单抗)。免疫检查点抑制剂疗效明显,市场占有率不断攀升,PD1单抗预计会占据胃食管癌药物市场最大份额,2026年将达到85亿美元。如图1所示。

资料

图1 G7国家胃食管癌药物市场趋势预测(2016-2026)

中国是胃癌高发国家,发病和死亡例数均约占世界的50%,疾病负担严重,是癌症防治的重点。中国亟需价格合理且具有明显临床价值的胃癌药物。令人欣慰的是,在这批胃食管癌药物最新的进展中,我们看到了中国药企的身影,百济神州与新基、默克合作的两款治疗药物均已进入了III期临床,合乎市场需求的创新总会让人满怀期待。

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