1. 无进展生存期翻倍，乳腺癌新药Verzenio的3期数据公布
礼来（Eli Lilly）近日公开了乳腺癌新药Verzenio（abemaciclib）的3期临床试验MONARCH3的最终数据，并获得了美国FDA的最新许可，治疗部分乳腺癌患者。
乳腺癌是世界上最常见的女性癌症。在美国大约30%的早期乳腺癌患者的肿瘤会转移，据统计大约6-10%的乳腺癌患者在最初被确诊时肿瘤就已经转移。转移性乳腺癌患者的存活率与早期乳腺癌患者相比显著降低，早期乳腺癌患者的5年存活率为99%，而转移性乳腺癌患者的5年存活率为26%。因此，开发治疗晚期乳腺癌的创新疗法对拯救患者的生命至关重要。
礼来公司开发的abemaciclib是一种口服细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4和6的抑制剂。在批准了用激素受体阳性（HR+）、人类表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌细胞中，CDK4和CDK6会促进成视网膜细胞瘤蛋白（Rb）的磷酸化，并且推动细胞周期前进和细胞增生。Abemaciclib能够抑制Rb的磷酸化并且阻断细胞从细胞周期的G1期前进到S期，从而导致细胞衰老和凋亡。
此次在美国癌症研究协会（AACR）年会上公开的数据显示，abemaciclib提供了比先前更长的无进展生存期（PFS）。去年礼来公开的MONARCH 3中期数据显示，PFS预估为14个月。此次数据显示，abemaciclib联合芳香酶抑制剂（AI）可提供28个月的PFS。
FDA在今年初批准了用abemaciclib治疗罹患HR+、HER2-晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性。研究表明，添加abemaciclib到内分泌疗法后可延长患者的PFS。在疾病可观测的患者中，abemaciclib组的客观缓解率为55.4％，安慰剂组为40.2％。此外，在MONARCH 2和MONARCH 3临床试验的亚组人群中，礼来的研究人员确定了带来不利预后的临床疾病特征，并且相信这些信息可有助于临床医生通过使用CDK4和6抑制剂优化治疗决策，也为个体化医疗提供了基础。
2. 罗氏Tecentriq组合疗法显著改善肺癌无进展生存期
罗氏集团（Roche Group）成员基因泰克（Genentech）的重磅免疫药物Tecentriq（atezolizumab）近日在美国癌症研究协会（AACR）2018年年会上有突出表现。评估Tecentriq与Avastin加紫杉醇和卡铂治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的3期临床试验IMpower150表明，该组合疗法在所有PD-L1亚组中显著改善了无进展生存期（PFS）。
据美国癌症协会（ACS）估计，2018年将有超过23万名美国人被诊断为肺癌，其中NSCLC占85%。据估计，美国约有60%的肺癌诊断时已是晚期阶段。这些患者的预后情况不容乐观，急需新的有效治疗来缓解疾病，延长生命。
Tecentriq是一款抗PD-L1单抗，可以与肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞上的PD-L1结合，阻断其与PD-1和B7.1受体的作用，从而重新激活T细胞，击杀癌细胞。它目前已在美国获批治疗尿路上皮癌和NSCLC。Tecentriq加Avastin的治疗方案可能增强免疫系统对付广泛癌症的潜力，包括一线治疗晚期NSCLC 。Avastin除了其确定的抗血管生成作用外，还可以通过抑制VEGF相关的免疫抑制，促进T细胞肿瘤浸润，并激活针对肿瘤抗原的T细胞应答，从而进一步增强Tecentriq的效果。
此次公开的IMpower150研究的最新结果表明，所有PD-L1亚组的PFS与Avastin加紫杉醇和卡铂相比均得到显著改善（8.3 vs. 6.8个月, HR=0.61; p<0.0001; CI%: 0.51-0.72），包括肿瘤为PD-L1阴性的患者。在具有EGFR敏感突变、ALK基因重排和肝转移的患者中，也可观察到具有临床意义的PFS优势。其中，EGFR/ALK突变阳性亚组的PFS为9.7个月，对照组为6.1个月（HR=0.59）；EGFR外显子19缺失L858R组的PFS为10.2个月，对照组为6.1个月（HR=0.42）；肝转移组的PFS为8.2个月，对照组为5.4个月（HR=0.40）。重要的是，IMpower150最近抵达了它的总生存期（OS）共同主要终点，显示Tecentriq与Avastin联合化疗可以延长晚期肺癌患者的生命。
3. 将“冷肿瘤”变为“热肿瘤”，新药逆转免疫疗法抗药性
近日，Checkmate Pharmaceuticals公司在AACR 2018年年会上发布了该公司开发的CMP-001与默沙东（MSD）公司的Keytruda（pembrolizumab）构成的组合疗法治疗晚期黑色素瘤的临床1b期试验数据。CMP-001是一种Toll样受体9(TLR9)的激动剂，而pembrolizumab是PD-1免疫检查点抑制剂。试验结果表明，CMP-001与pembrolizumab的组合能够让那些对单一PD-1抑制剂疗法产生抗性的患者身上的肿瘤得到显著且持久的缓解。
免疫检查点抑制剂的诞生是癌症治疗历史上的一个重大突破，它让患者自身的免疫细胞能够识别和杀伤肿瘤。但是肿瘤除了表达免疫检查点受体的配体来抑制T细胞激活以外，还有其它手段在肿瘤周围形成免疫抑制的微环境。其中一个方法是募集不成熟的浆细胞样树突状细胞(pDC)。不成熟的pDC不会表达I型干扰素（IFNa），它们会支持具有免疫抑制能力的调节性T细胞（Treg）和髓样来源抑制性细胞(MDSC)的功能。
Checkmate公司开发的CMP-001通过与TLR9受体结合，能够激活不成熟的pDC，让它们生成大量的IFNa，同时提高其它共刺激因子的表达，和向T细胞的肿瘤抗原呈现。这些过程综合起来会形成有效的抗肿瘤T细胞反应。
截止到2018年3月27日，总计85名晚期黑色素瘤患者接受了CMP-001和pembrolizumab的组合疗法。CMP-001以瘤内给药（IT）的方式注射到患者身上的一个或多个病灶中。研究人员使用实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST 1.1）对所有靶向和未靶向病灶的反应进行了评估。
试验结果表明，CMP-001和pembrolizumab的组合在平均已经接受过两种疗法且症状继续恶化的患者身上能够引发显著而持久的全身性肿瘤缩小。不但接受注射的皮肤病灶得到缓解，未接受注射的皮肤病灶以及淋巴结、肝脏和脾脏中的转移瘤也显著减小。在69名意向治疗（ITT）患者中，客观缓解率（ORR）达到22%，其中包括2例完全缓解和13例部分缓解。在获得缓解的患者中，有6名患者的疗效持续时间超过6个月，其中2名患者的疗效持续时间超过84周。
4. 一线治疗肺癌，Keytruda联合化疗将死亡风险降低一半
默沙东（MSD）公司的重磅抗PD-1免疫疗法Keytruda（pembrolizumab）在非小细胞肺癌（NSCLC）中展示出卓越的疗效。
肺癌是全球癌症死亡的主要原因。每年死于肺癌的人数比结肠癌、乳腺癌和前列腺癌的死亡人数总和还要多。肺癌主要分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌两种。其中NSCLC是最常见的肺癌类型，约占所有病例的85%。在美国，不分阶段肺癌患者的五年生存率约为18％。
Keytruda是首个显示与化疗联合一线治疗非鳞状NSCLC能显著延长患者生存期的免疫疗法。KEYNOTE-189是KEYNOTE-021（队列G）的一项确认试验，这项2期研究使Keytruda成为目前唯一一个获得FDA批准的与化疗联合一线治疗转移性非鳞状NSCLC的抗PD-1疗法，不论患者的PD-L1表达情况如何。默沙东正在努力将该研究的数据提交给美国和全球的监管机构。
KEYNOTE-189是一项关键3期临床试验，评估了Keytruda联合培美曲塞（ALIMTA®）和顺铂或卡铂一线治疗转移性非鳞状NSCLC的疗效。结果显示，与单独化疗相比，Keytruda联合化疗显著改善了总生存期（OS），将死亡风险降低一半。在预先指定的探索性分析中，无论PD-L1表达情况如何，都观察到OS获益，这三组PD-L1分类包括：PD-L1阴性的患者；PD-L1肿瘤比例评分（TPS）为1-49％的患者；以及TPS大于或等于50％的患者。
此外，Keytruda加培美曲塞加铂类化疗也取得了无进展生存期（PFS）的显著改善。与单独化疗相比，Keytruda联合化疗将疾病进展或死亡风险降低近一半。这一PFS获益也分别在三组PD-L1分类患者中观察到：PD-L1阴性的患者；TPS为1-49％的患者；和TPS大于或等于50％的患者。这些结果也同时发表在《New England Journal of Medicine》杂志上。
5. BMS联合免疫疗法获批！一线治疗晚期肾癌
百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb，BMS）重磅联合免疫疗法Opdivo（nivolumab）3 mg/kg加Yervoy（ipilimumab）1 mg/kg获得了美国FDA的批准，成为首款用于初治的中高危晚期肾细胞癌（RCC）患者的联合免疫疗法。
肾细胞癌（RCC）是成人中最常见的肾癌类型，美国每年约有15000人死于该病。透明细胞肾癌（clear-cell RCC）是最常见的肾癌类型，占所有患者的70％至80％。RCC在男性中的比例约为女性的两倍。在美国，诊断为转移性或晚期肾癌的患者的五年生存率仅为8％。这些患者急需新的有效疗法来缓解疾病，延长生命。
BMS带来的Opdivo是世界上首个获得批准的PD-1免疫检查点抑制剂。该药物目前已在包括美国、欧盟和日本的60多个国家获得批准。2015年10月，Opdivo和Yervoy联合用药方案成为首个获得批准治疗转移性黑色素瘤的联合免疫疗法。该联合疗法目前已获得包括美国和欧盟在内的50多个国家的批准。
此次批准是基于一项3期临床试验CheckMate-214的结果。在该研究中，初治的中高危晚期RCC患者接受了4个周期的Opdivo + 低剂量Yervoy联合疗法，然后是Opdivo维持治疗。在联合疗法组中，79％的患者接受了全部4剂Opdivo + Yervoy，并继续进行Opdivo单药治疗。Opdivo维持期的剂量选择很灵活，可以选择每4周输注480 mg或每2周输注240 mg。
结果显示，Opdivo + Yervoy联合疗法显示出相比当前标准疗法舒尼替尼（sunitinib）显著改善的总生存期（OS）获益，将患者的死亡风险降低了37％。而且无论PD-L1表达水平如何，均观察到OS获益。与标准疗法相比，Opdivo + Yervoy也提供了持久的缓解，以及更高的客观缓解率（ORR）：Opdivo + Yervoy组的ORR为41.6％，对照组为26.5%。
6. 辅助治疗黑色素瘤，Keytruda降低复发风险43%
默沙东（MSD）公司的抗PD-1免疫疗法Keytruda（pembrolizumab）在黑色素瘤中展示出卓越的疗效。3期研究EORTC1325/KEYNOTE-054评估了Keytruda作为辅助疗法用于术后高风险III期黑素瘤的疗效。结果显示，Keytruda显著延长了无复发生存期（RFS），在整体研究人群中与安慰剂相比，将疾病复发或死亡风险降低了43％
黑色素瘤是最严重的皮肤癌，表现为色素生成细胞不受控制地生长。过去四十年来，黑色素瘤的发病率一直在增加，2012年全球约有23.2万例新诊断病例。在美国，黑色素瘤是最常见的癌症类型之一，并且是造成绝大多数皮肤癌死亡的原因之一。预计在2018年，美国将有91270人被确诊，有9320人死于该病。
Keytruda是首个在IIIA、IIIB和IIIC期黑色素瘤中显示RFS益处的抗PD-1疗法。无论BRAF突变状态如何，RFS的益处都可见（BRAF野生型患者HR=0.64 [99％CI, 0.42-0.96]；BRAF突变型患者HR=0.57 [99％CI, 0.37-0.89]）。默沙东正在努力将该研究的数据提交给美国和全球的监管机构。
临床3期研究EORTC1325/KEYNOTE-054评估了Keytruda作为辅助疗法用于术后高风险III期黑素瘤的疗效。结果显示，Keytruda显著延长了无复发生存期（RFS），在整体研究人群中与安慰剂相比，将疾病复发或死亡风险降低了43％。对于总体研究人群中的RFS主要终点，Keytruda组的一年RFS率为75.4％，而安慰剂组为61.0％。对于肿瘤PD-L1阳性患者的RFS共同主要终点，Keytruda组相比安慰剂组有显著延长的RFS。此外，Keytruda的安全性与之前在黑素瘤患者中进行的试验结果一致。这些结果也同时发表在《New England Journal of Medicine》杂志上。
7. 延长患者总生存期，乳腺癌新药Lynparza公开最新3期数据
阿斯利康（AstraZeneca）和默沙东（MSD）近日在美国癌症研究协会（AACR）2018年年会上公布了3期临床试验OlympiAD的总生存期（OS）数据。该研究评估了Lynparza（olaparib）在转移性乳腺癌患者中的疗效。
乳腺癌是美国最常见的癌症形式。据美国国家癌症研究所（NCI）估计，今年约有252710名女性被诊断为乳腺癌，其中40610人将死于该病。大约20%-25%的遗传性乳腺癌患者和5%-10%的任何类型的乳腺癌患者都有BRCA突变。BRCA基因参与修复受损的DNA，防止肿瘤发展。然而，这些基因的突变可能导致包括乳腺癌在内的某些癌症。这些患者需要一款针对性的药物。
Lynparza就是这样一款药物。作为一款PARP（多聚ADP-核糖聚合酶）抑制剂，它可以进一步阻断参与修复受损DNA的PARP酶，使具有受损BRCA基因的癌细胞内的DNA突变积重难返，从而导致细胞死亡，减缓或阻止肿瘤生长。Lynparza在2014年首次被FDA批准用于治疗某些卵巢癌患者。2018年1月，基于之前的OlympiAD研究结果，Lynparza被美国FDA批准用于治疗种系BRCA（gBRCA）突变的转移性乳腺癌。
OlympiAD试验在有gBRCA突变、HER2阴性的转移性乳腺癌患者中，将Lynparza与化疗药物进行了比较，其中化疗药物按医生要求包括卡培他滨（capecitabine）、艾日布林（eribulin）和长春瑞滨（vinorelbine）。该研究抵达了无进展生存期（PFS）的主要终点，以及总生存期（OS）的次要终点。虽然该试验没有展现统计学显著性差异，但接受Lynparza治疗的患者的中位OS为19.3个月，化疗患者为17.1个月。在最终的OS数据截止时，13％的患者继续接受Lynparza，没有患者继续接受化疗。
此外，在预定义亚组分析中，结果与总体分析一致。未接受化疗的疾病转移患者与接受Lynparza患者的中位OS差异最大，达7.9个月（HR 0.51, 95％CI 0.29-0.90; p=0.02, 中位OS 22.6 vs. 14.7个月）。Lynparza的安全性与主要分析一致。在接受Lynparza治疗的患者中有38％报道了严重不良事件（≥3级），而化疗组为49.5％。
这些结果建立在先前报道的主要和次要终点上，Lynparza显著延长了患者的PFS（HR 0.58, 95％CI 0.43-0.80; p=0.0009，中位PFS 7.0 vs. 4.2个月），并且显示在初始疾病进展之后，延长了第二进展或死亡时间（PFS2）达3.9个月（HR 0.57, 95％CI 0.40-0.83; P=0.003, 中位PFS2 13.2 vs. 9.3个月）。先前报道的研究结果还显示Lynparza的客观缓解率增加了一倍（52％[95％CI 44-60] vs 23％[95％CI 13-35]）。这些来自OlympiAD试验的详细数据同时发表在《New England Journal of Medicine》杂志上。
8. RET特异性抑制剂临床试验效果积极
近日，Blueprint Medicines公司在美国癌症研究协会（AACR）2018年年会上宣布该公司开发的特异性RET受体抑制剂BLU-667在治疗携带RET基因突变的癌症患者的临床1期试验中获得积极结果。同时，BLU-667治疗癌症的临床前和临床数据在《Cancer Discovery》上获得发表。
受体酪氨酸激酶RET是在包括非小细胞肺癌(NSCLS)、甲状腺髓样癌(MTC)等多种癌症中出现的致癌因素。目前还没有针对RET的疗法获得FDA批准，已经获得批准的多蛋白激酶抑制剂(MKIs)虽然能够抑制RET的活性，但是它们可能因为脱靶效应而产生毒副作用，而且对RET活性的抑制程度有限。
BLU-667是Blueprint Medicines公司开发的强力RET特异性抑制剂，它专门靶向致癌的RET融合和突变，旨在提高对RET突变体的抑制同时降低脱靶效应。在体外试验中，BLU-667对致癌RET变异和抗性突变的药效是已经获得批准的MKIs的10-10000倍。其中，RET-KIF5B融合变异是NSCLC患者中最常见的RET变异，对于这种变异，BLU-667的药效是名为RXDX-105的MKI的20倍。
体外实验表明，BLU-667对RET的特异性是VEGFR-2的88倍，而对VEGFR-2的抑制通常是毒副作用的主要原因。研究人员检测了371种其它蛋白激酶，他们发现BLU-667对RET的特异性是绝大部分其它蛋白激酶(96%)的100倍以上。在RET导致的小鼠癌症模型中，BLU-667能够强力抑制NSCLC、MTC和结直肠癌的生长，其中包括携带对MKIs产生抗性的肿瘤。
在名为ARROW的临床1期试验中，53名患者接受了剂量递增的BLU-667治疗。这些患者包括19名NSCLC患者、29名MTC患者和5名其它实体瘤患者。在53名患者中有27名接受过MKIs治疗，有18名患者接受过免疫疗法治疗。
临床试验的中期放射学检测结果表明，84%携带RET变异实体瘤、并且病灶可以被检测的患者的肿瘤有所缩小。在NSCLC患者中的初步总缓解率(ORR)为50%，携带NSCLC中最常见的RET-KIF5B和RET-CCDC6融合变异的患者对BLU-667能够产生反应。而且，BLU-667能够对NSCLC在大脑中的转移瘤产生抗癌效果。在MTC患者中的初步ORR为40%，其中一名患者获得确认的完全缓解。携带MTC中最常见的RET-M918T突变的患者可以对BLU-667疗法产生反应。
同时，BLU-667在试验中表现出良好的耐受性，试验结果表明BLU-667的最大耐受剂量(MTD)为每天一次400毫克。在MTD以下的剂量，BLU-667在患者中造成的副作用大多为1级或2级。药代动力学数据表明，BLU-667能够被患者迅速吸收，平均半衰期大于12小时。这一数据支持每日一次的施药方式。
参考资料：
[1] Eli Lilly Shows Off More Verzenio Data at AACR
[2] AACR18: Roche spotlights promising subgroup responses for lung cancer combo with Tecentriq
[3] Checkmate Pharmaceuticals Presents Clinical Data at the 2018 American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting
[4] Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) Plus Pemetrexed (ALIMTA®) and Platinum Chemotherapy Reduced the Risk of Death by Half Compared with Chemotherapy Alone as First-Line Treatment for Advanced Nonsquamous NSCLC in Phase 3 KEYNOTE-189 Study
[5] Opdivo Plus Low-Dose Yervoy Combination Reduces the Risk of Progression or Death by 42% Versus Chemotherapy in First-Line Lung Cancer Patients with High Tumor Mutational Burden (TMB)
[6] Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) Reduced the Risk of Disease Recurrence or Death by More than 40 Percent Compared to Placebo as Adjuvant Therapy in Resected, High-Risk Stage III Melanoma
[7] Updated Overall Survival Data for LYNPARZA® (olaparib) in gBRCA-mutated HER2-Negative Metastatic Breast Cancer Presented at AACR
[8] Blueprint Medicines Announces Proof-of-Concept Data for Highly Selective RET Inhibitor BLU-667 from Phase 1 ARROW Clinical Trial in Patients with RET-Altered Solid Tumors