过去十年来由于几种新疗法（如BRAF和MEK抑制剂）被批准，晚期或者转移性黑素瘤病人可以有更长的无癌时间，但是大多数病人最终都会产生耐药性，肿瘤复发。一组来自莫菲特癌症研究中心的科学家们正在探索黑素瘤如何对BRAF抑制剂产生耐药性，试图找出更有效的新策略。他们检测了联合靶向热休克蛋白90（HSP90）和BRAF抑制剂维莫非尼是否是一种安全而更有效的治疗策略，相关研究成果于近日发表在《Clinical Cancer Research》上。
BRAF蛋白是细胞存活和生长的一个重要调节因子，因此是控制肿瘤的一个潜在靶标。几乎一半的黑素瘤病人都会携带BRAF基因突变，目前有两种靶向突变BRAF的药物——维莫非尼和达拉非尼被批准用于治疗携带BRAF突变且无法通过手术切除或者已经转移的病人。这些药物提高了病人的生存率，且通常与MEK抑制剂联合使用，但是最终发生耐药性是非常常见的。
莫菲特的研究人员过去发表过一项临床前研究显示HSP90抑制剂XL888可以克服黑素瘤细胞对维莫非尼的耐药性。该研究团队迅速进行了小鼠实验，并启动了临床1期实验以评估XL888联合维莫非尼治疗黑素瘤病人，以决定最佳剂量。
研究人员使用递增剂量的XL888联合维莫非尼治疗了21个无法手术切除或者转移的携带BRAF突变的黑素瘤病人。他们报告了其中20人的数据，结果显示75%的病人对联合疗法产生了响应，包括3个病人完全响应和12个病人部分响应。病人的无进展中位生存期为9.2个月，平均总生存期为34.6个月。
联合疗法产生的毒性可以控制。最常见的高级不良事件是腹泻、头痛、疲劳和皮肤毒性，都很容易治疗或者摘除。6个病人经历了视觉问题，但是都在药物中断之后被解决。
研究人员还发现联合XL888和维莫非尼可以改变许多被HSP90上调的蛋白的表达模式，这意味着这种疗法按照研究人员的预期对病人产生了作用。
“我们的研究很鼓舞人心，但是我们还需要进一步的研究以评估联合XL888和BRAF抑制剂及MEK抑制剂的疗效，并找出抑制HSP90后发生改变的生物标记物。” Keiran S. Smalley博士说道，他是莫菲特Donald A. Adam黑素瘤和皮肤癌卓越中心主任。“也许关于这项研究最重要的事情是它是莫菲特研究中心从科研到临床研究的典范，将我们实验室的发现带上临床以改变病人的预后。”
参考资料：
Zeynep Eroglu et al, Combined BRAF and HSP90 inhibition in patients with unresectableBRAFV600E mutant melanoma, Clinical Cancer Research (2018). DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0565