1. 糖尿病治疗新策略？抗生素或可影响葡萄糖代谢
微生物组（microbiome）是生活在动物体内的微生物的集合，其中许多对健康至关重要。许多研究者用小鼠进行微生物组实验时会先使用抗生素清除细菌，近日，美国加州Salk Institute的研究者发现，利用抗生素杀灭微生物后，小鼠血液中的葡萄糖水平会降低，胰岛素敏感性升高。该研究对于了解微生物组在糖尿病中的作用具有重要意义，并且对高水平抗生素治疗的副作用有参考作用。论文发表在《Nature Communications》杂志上。
这项研究的本意是观察小鼠代谢的昼夜节律，通常是在无菌环境饲养的小鼠中进行。由于研究者未能获得这些无菌小鼠，他们决定使用临床常用的抗生素消耗小鼠体内的微生物组来达到目的，他们使用了四种不同抗生素组成的混合物，并成功让处理过的小鼠肠道微生物的多样性大大降低。
当研究者观察这些小鼠的代谢时，发现小鼠能比预期更快地清除血液中的葡萄糖。进一步的研究表明，小鼠的结肠组织吸收了额外的糖，从而降低了血液中的葡萄糖水平。研究者还观察到小鼠结肠体积极大增加。进一步研究显示，这些代谢变化与小鼠的肝功能和肝脏释放的胆汁酸的变化有关，而食物摄入和体脂率这两个通常影响葡萄糖代谢的因素没有改变。
在进一步的研究之下，这个发现有可能转化为疗法，让人们通过控制微生物组来使肠道产生高水平的激素，令身体对胰岛素更敏感，研究者计划继续研究肝脏的变化是如何发生的，以及微生物组的哪个部分正在影响这些变化。
2. 15年来新突破！新药有望造福逾亿糖尿病患者
日前，强生旗下杨森（Janssen Pharmaceutical）公司宣布，其3期临床试验CREDENCE取得了出色的数据。与安慰剂相比，其新药Invokana（canagliflozin）在2型糖尿病患者的肾病管理上有着显著效果，提前达到了预先设定的目标。
肾脏疾病是糖尿病的副作用之一，大约有一半的2型糖尿病患者会出现慢性肾脏疾病，导致肾脏衰竭和心血管疾病的高风险。据估计，全世界共有1.6亿名2型糖尿病患者有可能患上慢性肾病。
Invokana是一款SGLT2抑制剂，能通过阻断肾脏对血糖的重吸收，增加尿液中对葡萄糖的排泄，降低机体血糖水平。2013年，这款新药获批治疗2型糖尿病。近期，这款新药正在多个临床试验中，评估它对糖尿病患者的更多潜在收益。今年3月，杨森宣布Invokana可以显著降低2型糖尿病患者心血管死亡或心力衰竭住院（HHF）的风险。而在一项名为CREDENCE的临床试验中，研究人员进一步评估了Invokana对慢性肾脏疾病的治疗效果。
在这项随机、双盲、设置安慰剂对照与平行组的多中心临床试验中，研究人员招募了约4400名2型糖尿病患者。后续研究表明，Invokana显著改善了患者们的病情。一个独立的数据监察委员会认为在中期分析中，该研究的数据已经达到了预先设置的终点（出现肾脏移植或透析的时间等）。因此，该委员会推荐这项临床试验提前终止。
3. 一劳永逸！基因疗法治疗2型糖尿病
近日，由UAB Barcelona的Fatima Bosch博士带领的研究组利用基因疗法，在小鼠中通过持续表达成纤维细胞生长因子21（FGF21）蛋白，成功治愈了肥胖症和2型糖尿病。这是首次在模拟人类的肥胖症和2型糖尿病的动物模型中，通过一次性基因治疗达到了肥胖和胰岛素抵抗的长期逆转，并且安全有效。论文发表在《EMBO Molecular Medicine》上。
腺相关病毒（AAV）载体技术是从非致病、无病毒包膜，天然具有复制缺陷的细小病毒发展而来。之前曾有临床试验显示，利用AAV载体递送的基因在合适的情况下能在接受者体内长期存在，给长期持续疗效带来可能。
在这项研究中，研究者单次施用携带FGF21基因的AAV载体，让小鼠的肝，脂肪组织或骨骼肌持续生成FGF21蛋白。这种蛋白是由几种器官自然分泌的一种激素，它作用于许多组织，以维持正确的能量代谢，因此对于糖尿病具有药用价值。当使用常规方法施用时，天然FGF21蛋白的半衰期较短。出于这个原因，药企开发了FGF21类似物/模拟物，并且已经进行了临床试验。然而，FGF21类似物/模拟物需要长期且定期施用，有可能引起与外源蛋白质相关的免疫学问题。相比之下，采用AAV载体的疗法没有这类副作用。
研究者通过基因治疗诱导FGF21产生后，实验动物体重减轻，胰岛素抵抗降低。研究者在两种不同的肥胖小鼠模型中成功地测试了该疗法，这些小鼠模型的疾病是通过饮食或基因突变诱导的。此外研究者还发现，当给予健康小鼠这种疗法时，会协助小鼠健康衰老，并防止与年龄相关的体重增加和胰岛素抵抗。AAV-FGF21处理后，小鼠体重减轻，脂肪组织中的脂肪积累和炎症下降，肝脏脂肪含量（脂肪变性），肝脏炎症和肝纤维化也被逆转，这些效果提升了胰岛素敏感性，协助健康衰老，并且没有任何不良副作用。并且，该疗法还能保护肝脏因为高热量饮食引发的肝癌风险。
研究者对三种不同组织（肝脏，脂肪组织或骨骼肌）进行改造让其产生FGF21蛋白，都再现了结果。这为潜在疗法提供了极大的灵活性，允许根据具体情况选择最合适的组织，如果患者有某些并发症导致某种组织无法接受治疗，还有其他的组织可供选择。改造组织生成的FGF21蛋白质会被分泌到血液中，并分布在整个身体内。研究组计划进行更多的动物实验，最终将该疗法应用于人体。
4. 3期结果积极，司美鲁肽效果喜人
近日，诺和诺德（Novo Nordisk）公布了3a期临床试验PIONEER 3的结果，这项为期78周的研究评估了多个剂量的口服司美鲁肽（semaglutide）在使用二甲双胍（含或不含磺酰脲）未能控制病情的2型糖尿病患者中的疗效和长期安全性，并与100mg sitagliptin进行了比较。
糖尿病是一种日益严重的全球性流行病。截至2015年，全球有4亿成年人受到糖尿病的影响，其中约有1亿在中国。2型糖尿病患者对胰岛素产生抵抗，或不能分泌出足够的胰岛素来维持正常的血糖水平。持续的高血糖水平会导致糖尿病并发症，如心脏病、中风、肾衰竭、神经病变、下肢截肢和失明。因此，控制血糖是2型糖尿病患者急切需要达到的目标。
Semaglutide是一种新型GLP-1类似物，它是每日一次的口服药，有望为2型糖尿病患者带来新的治疗选择。
PIONEER 3应用了两种不同的统计学方法来评估semaglutide的作用，包括主要监管指导所要求的主要统计方法，在无论是否停止治疗和使用急救药物的情况下评估效果，以及次级统计方法，仅描述进行治疗和不使用急救药物时的效果。
根据主要统计学方法，试验达到了主要目标。在第26周时，与sitagliptin相比，semaglutide 7mg和14mg在HbA1c和体重方面都出现统计学显著且优异的降低。当采用二级统计学方法时，在26和78周时，与sitagliptin相比，semaglutide 7mg 和14mg的患者出现了统计学显著的HbA1c降低，服用3mg, 7mg和14mg的患者都出现了统计学显著的体重降低。semaglutide具有良好的耐受性，并且与基于GLP-1的疗法一致。
5. 治疗1型糖尿病，新药3期结果积极
Lexicon Pharmaceuticals近日公布了3期临床试验Tandem2的52周结果，该试验是在胰岛素优化过的1型糖尿病成人患者中评估Zynquista（sotagliflozin）的疗效和安全性。
1型糖尿病是糖尿病的一种类型，表现为患者的身体不能产生胰岛素从而导致血糖水平过高。其致病机理是负责产生胰岛素的胰脏β细胞遭自身免疫反应破坏，原因可能包括多种基因和环境因素。在美国约有125万1型糖尿病患者。尽管接受胰岛素类药物治疗，但仍然约有70%的1型糖尿病患者达不到预期的小于7.0%的糖化血红蛋白（A1C）水平指标，因此对可以和胰岛素联合使用的新型口服药物，还有大量的未满足需求。
Sotagliflozin是赛诺菲与Lexicon Pharmaceuticals合作开发的一种小分子、研究性口服SGLT（钠依赖型葡萄糖共同运输蛋白，Sodium-glucose transport proteins）-1和SGLT-2双抑制剂。SGLT-1和SGLT-2分别影响肠道和肾脏对糖（葡萄糖）的吸收和清除，通过控制这两种蛋白的活性，sotagliflozin改善血糖控制并产生额外的临床益处。SGLT-2抑制剂常被用于2型糖尿病的治疗。
inTandem2研究是一项双盲、安慰剂对照、多地点的3期临床试验，比较了两种剂量的sotagliflozin与胰岛素优化疗法（optimized insulin）联用时，相较于单独使用胰岛素优化的药效和安全性，试验共招募了782名患有1型糖尿病的成人患者，在接受6周的胰岛素优化治疗后，患者被随机分为三组分别接受安慰剂（n = 258），200 mg sotagliflozin（n = 261）和400 mg sotagliflozin（n = 263）。主要终点是第24周时A1C从基线的变化，次要终点包括体重，推注胰岛素，FPG变化等等。
结果显示，200mg或400mg的sotagliflozin与最大耐受剂量的胰岛素疗法都显示出A1C水平和体重的统计学显著降低。与安慰剂相比，使用sotagliflozin 400mg观察到较低的严重低血糖发生率。并且还观察到某些血糖控制元素的改善，包括空腹血糖（FPG）和血糖变化等等。
参考资料
[1] Depleting microbiome with antibiotics can affect glucose metabolism
[2] Janssen Halts Phase III Kidney Disease Trial Early after Endpoints Were Met
[3] UAB researchers cure type 2 diabetes and obesity in mice using gene therapy
[4] Oral semaglutide shows superior reductions in HbA1c and weight compared to sitagliptin in the long-term safety and efficacy trial, PIONEER 3
[5] Lexicon Pharmaceuticals Announces Positive 52-Week Results From Sotagliflozin inTandem2 Study Presented at ADA 2018 and Published in Diabetes Care
原标题：盘点 | 糖尿病研究领域近期进展汇总（第59期）