最近，素有“诺贝尔风向标”之称的拉斯克奖将“基础医学研究奖”授予了两位在表观遗传学领域做出卓越贡献的科学家C. David Allis教授与Michael Grunstein教授。他们在组蛋白领域做出的突破性贡献不但加深了人类对遗传的理解，还在临床上带来了重要的应用。目前一些抗癌药物背后的机理，正与表观遗传学息息相关。
在这些药物中，一类叫做EZH2抑制剂的分子受到了新药研发人员的关注。EZH2是PRC2复合体的一部分，参与了组蛋白的甲基化修饰过程，协助抑制基因表达。过去的一些研究发现，如果细胞内的EZH2水平过高，抑癌基因的表达就会得到抑制，提高癌症风险。在实体瘤中，我们经常能看到EZH2的过度活跃。通过抑制EZH2，我们就有望恢复抑癌基因的表达，控制癌症。
不幸的是，尽管人们在EZH2抑制剂的研发上投入了大量时间与金钱，目前EZH2抑制剂的疗效却依然不尽如人意。我们是在哪里做错了吗？
在今日发表于顶尖学术期刊《细胞》的一项研究中，中国科学院上海药物研究所耿美玉课题组、丁健课题组和谭敏佳课题组联合对这一难题进行了攻关，并取得了极为重要的进展。上海药物所的官方新闻称，该研究“极大地拓展了这类抑制剂的临床应用空间”。
那这项突破是怎么完成的呢？首先，研究人员们想要知道，为啥EZH2抑制剂在许多癌症里不管用。他们在83种不同的癌症细胞系里使用了两款已得到验证的EZH2抑制剂EPZ-6438与GSK126，并发现这种疗法是否起效，很大程度上依赖于癌症类型。在血液癌症中，不少细胞系都对药物有所响应；而实体肿瘤的收效则甚微。这与之前的观察一致。
H3K27的乙酰化水平与EZH2抑制剂耐药性的关系（图片来源：《细胞》）
进一步的深挖，则发现了两类癌症细胞的不同。在那些对EZH2抑制剂敏感的细胞里，H3K27的乙酰化水平几乎没有明显区别；而在对EZH2抑制剂不敏感的细胞里，H3K27的乙酰化水平有显著上升。这一发现在体内实验中也得到了证实。
也许有不熟悉表观遗传学的读者会问，H3K27究竟是什么意思。它指的是组蛋白H3上的赖氨酸27。EZH2参与的甲基化，作用的正是这个位点。
简单来说，通过这些研究，科学家们了解到H3K27乙酰化状态的改变，可能与EZH2抑制剂的耐受有关。
那么，是什么导致了H3K27位点的甲基化与乙酰化状态的转变呢？在这两类癌细胞中，研究人员们又发现，MLL1蛋白的表达量有显著不同，且其变化看似与EZH2抑制剂引起的H3K27乙酰化状态改变相关。基于这个发现进行的研究，则进一步证实了MLL1在其中的重要作用——当它的水平下调与上调时，H3K227的乙酰化水平也会随之发生下调和上调。
本研究的图示（图片来源：《细胞》）
后来，研究人员们通过分析基因表达模式，证明在H3K27乙酰化水平出现上升后，不少致癌通路也得到了激活，这可能导致了EZH2抑制剂的耐受。而同时使用BRD4抑制剂（干扰H3K27乙酰化的识别），则能提高EZH2抑制剂的活性。这在体外与体内实验中，都得到了验证。在一些案例中，这两种药物的组合可以取得高达86.4%的肿瘤抑制率！
但这还不是故事的全部。为了进一步提高这种组合的效果，扩大它们的应用范围，研究人员们进一步寻找在这两类药物作用下，还会出现激活的致癌通路。研究表明，当我们同时抑制H3K27的甲基化和乙酰化，会导致MAPK通路的异常激活。于是，研究人员们设计了一种三重组合疗法，能同时抑制EZH2、BRD4、以及ERK。
三重组合疗法（红色）能显著减少肿瘤体积（图片来源：《细胞》）
论文称，这一组合的抗肿瘤效果“令人震惊”。在肝癌模型中，这一组合疗法能将肿瘤抑制率从67.0%提高到99.1%！在肺癌与胰腺癌的模型中，这一组合也取得了类似的惊人效果。
研究人员们指出，这一发现有望带来精准抗癌疗法。根据患者体内特定生物标志物的水平，我们可以因人而异设计疗法，并结合现有的BRD4或/和MAPK通路抑制剂，对他们的难治癌症进行治疗。如果这一思路能在临床试验中得到验证，无疑将是中国科学家为癌症治疗领域做出的重要贡献！
本研究有望带来精准抗癌疗法的全新设计（图片来源：《细胞》）
参考资料：
[1] Huang et al., (2018), Targeting Epigenetic Crosstalk as a Therapeutic Strategy for EZH2-Aberrant Solid Tumors, Cell, DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.058
[2] Cell：上海药物所发现肿瘤表观遗传靶点EZH2调控新模式及个性化治疗新策略, Retrieved September 13, 2018, from http://www.simm.ac.cn/xwzx/kydt/201809/t20180913_5077958.html