继今年6月获批之后，欧狄沃（通用名：纳武利尤单抗注射液，海外商品名：Opdivo，海外通用名：nivolumab）已于近日正式上市。这意味着广大肺癌患者已经能在家门口用上这款中国大陆地区首个且目前唯一获国家药品监督管理局批准用于肺癌治疗的PD-1抑制剂了！毫无疑问，癌症治疗进入免疫疗法时代是一个里程碑事件。今日，药明康德微信团队也将与各位读者一道，回顾这款新药的不凡研发历史。
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免疫系统与癌症
用免疫系统对抗疾病，至少有了300年的历史。据记载，在1718年，一名英国外交官的夫人在伊斯坦布尔观察到，“人痘接种”在当地非常流行。这是指将天花患者的痘疤磨成粉末，或是直接从患者身上获取脓汁，让其接触正常人。当时的人们还不知道免疫系统的工作机制，但他们知道，这样做能将天花高达30%的致死率降到1%-2%。
疫苗之父”爱德华·詹纳（图片来源：See page for author [CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0)], via Wikimedia Commons）
不久后，人类在天花的预防上又取得了重大突破。1796年，英国皇家学会会员爱德华·詹纳（Edward Jenner）用实验证明，牛痘能让人类对天花产生免疫力——23名接种了牛痘的个体，哪怕再接受风险较高的人痘接种，都不会出现系统性的症状。詹纳本人因此被誉为“疫苗之父”，他的发现更是启发了后人对免疫能力的研究——1882年，埃黎耶·梅契尼可夫（Ilya Mechnikov）基于对吞噬作用的观察，提出了首个关于免疫的完整理论；路易·巴斯德（Louis Pasteur）则发展了关于细菌致病的相应理论，也为人类带来了狂犬病疫苗和炭疽病疫苗。
这些天才凭借免疫学研究在全球获得了显赫声名，相比之下，威廉·科莱（William Coley）医生的名气就要小得多。但在当时的肿瘤治疗领域，许多人都听说过他的激进疗法。在对大量癌症病例进行分析后，科莱医生发现与恶性肿瘤相伴的感染，看似能带来病情的缓解。其中，由链球菌引起的丹毒症状，与软组织肉瘤的缓解之间，有着非常明显的关联。于是，他决定给癌症患者注射细菌或细菌产物，缓解他们的病情。
现代不少科学家认为威廉·科莱医生是免疫疗法最早的开拓者之一（图片来源：See page for author [CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0)], via Wikimedia Commons）
1891年，科莱医生在一名病情已无法通过手术控制的癌症患者身上，注射了链球菌。如他想象中的一样，患者的肿瘤尺寸变小了。于是在接下来40年的行医生涯中，他为超过1000名癌症患者进行了相近的治疗，并声称在骨瘤和软组织肉瘤上取得了杰出的疗效。
但质疑的声音从未停止。一方面，部分注射了细菌或其产物的患者死于败血症；另一方面，许多医生也不相信简单的细菌产物能在癌症治疗上有什么效果。尽管科莱医生最终被誉为“免疫疗法之父”，但在当时，人们管他的疗法叫做“科莱毒素”。随着放疗与化疗的发展，科莱医生的疗法逐渐被人遗忘。癌症与免疫系统的第一次交锋，就这样草草收场。
PD-1：一个幸运的发现
许多重要的科学突破，最初往往来自于幸运的发现。就拿牛痘疫苗来说，现在我们知道，活性得到削减的病原体是疫苗研发的良好出发点，而詹纳当年用来接种的病原体，其活性已经得到了天然的“减活”，是一个极为幸运的事件。在上世纪90年代，另一个偶然的发现，为后世带来了深远的影响。
本庶佑教授的课题组找到了PD-1（图片来源：By 大臣官房人事課 (平成25年度 文化勲章受章者：文部科学省) [CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0)], via Wikimedia Commons）
当时的日本是全世界的免疫学研究重镇之一，不少日本科学家发现了全新的细胞因子，鉴定出了它们的相关受体，并阐明了其信号通路，为免疫学的进展做出了重要贡献。京都大学的本庶佑教授就是诸多免疫学专家之一。他的课题组探明了IL-4与IL-5的cDNA序列，并发现了在抗体形成过程中起到重要作用的AID酶。在20多年前，他的课题组将注意力集中在了细胞的程序性死亡（programmed cell death）上。
一位叫做石田靖雄的研究生接过了这个项目。他们获得了两种在特殊条件下，会发生程序性死亡的细胞系（LyD9，一种造血祖细胞；2B4.11，一种T细胞杂交瘤细胞），并做出了合理的假设：在细胞启动程序性死亡的步骤，就会启动相应的RNA与蛋白合成。如果能找到这些RNA或蛋白质，也许就能发现在其中起到关键作用的基因。顺着这个思路，研究人员们筛选出了一系列可能参与程序性细胞死亡的cDNA，其中的第一个基因被命名为PD-1（programmed cell death protein 1）。
研究人员们随后做了一系列的分析，确认了PD-1基因的表达模式。通过这些数据，他们在论文中指出“PD-1基因的激活，可能参与到了经典的程序性细胞死亡过程中”。由于PD-1在癌症免疫疗法中的重要地位，这篇论文至今已被引用超过1600次。但在当时，谁也没有意识到这个发现的巨大临床潜力。
PD-1，免疫系统，癌症
人类将PD-1与免疫系统挂起钩来，还是几年后的事。在1999年，本庶佑教授的课题组决定在小鼠中敲除PD-1基因，看看它究竟有什么功能。有趣的是，缺乏PD-1的小鼠，有一半出现了红斑狼疮般的症状，这是一种严重的自身免疫疾病。研究人员们据此推断，这些小鼠体内的免疫系统得到了异常激活。也就是说，PD-1在小鼠体内，起到了抑制免疫系统的作用。
在与本庶佑教授的合作之下，Arlene Sharpe教授与Gordon Freeman教授随后找到了PD-1的两个配体PD-L1与PD-L2，并阐明了PD-1参与的信号通路。研究表明，PD-1的确能抑制T细胞的功能，这也证实了本庶佑教授课题组的猜测。更重要的是，研究人员们在一篇《Nature Immunology》的论文中指出，“在许多肿瘤细胞系中，PD-L1与PD-L2的mRNA水平都有所上调”，暗示了这条通路与癌症有着关联。
在免疫疗法问世的道路上，做出了重要科学发现的陈列平教授（图片来源：耶鲁大学官方网站）
而说到PD-1在癌症治疗上的应用，就不得不提陈列平教授的名字。1999年，他在梅奥诊所的课题组率先发现了PD-L1（当时被称为B7-H1）。随后，他的团队用无可辩驳的证据，表明PD-L1对肿瘤的生存有至关重要的作用。在2002年的一篇《Nature Medicine》论文里，他们又发现，黑色素瘤与肺癌等肿瘤组织上表达有PD-L1，且能够促进肿瘤特异T细胞的凋亡，让它们无法对癌细胞展开攻击。在一项关键的实验里，研究人员们还在培养皿中表明，靶向PD-L1的抗体，能逆转T细胞的这种凋亡！陈列平教授课题组在论文的摘要中富有前瞻性地写道，“这些发现可能带来基于T细胞的癌症免疫疗法。”
癌症免疫疗法
事实上，这并不是人类首次想到通过免疫系统治疗癌症。早在半个多世纪前，诺贝尔生理学或医学奖得主Frank Macfarlane Burnet博士就提出了癌症免疫监控的理论——据估计，每天人体内都会产生至多3000个癌细胞，而正是我们的免疫系统的监控与杀伤作用，才能预防它们形成肿瘤。
这个理论听上去很吸引人，但鲜有人能对它进行证实。用现在的眼光看，这丝毫不令人惊讶。当时，常规的免疫疗法专注于肿瘤特异的抗原。一些科学家相信，一旦免疫系统接触到这些抗原，就会像汽车踩下油门一般，引擎高速运转，对肿瘤产生免疫杀伤。但就如许多人指出的那样，肿瘤患者体内早就产生了无数肿瘤特异的抗原，但理应早就把油门踩到最大的免疫系统，却没有起到应有的效果。这是因为当时的人们还没有意识到，要让免疫系统成功生效，还需要移除掉它的“刹车”。
James Allison教授做出的发现，最终带来了突破性的免疫疗法Yervoy（图片来源：By Gerbil [CC BY-SA 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)], from Wikimedia Commons）
1996年，德克萨斯大学的James Allison教授在癌症免疫疗法领域做出了突破。他的团队发现，CTLA-4蛋白正是免疫系统的刹车之一。而抑制CTLA-4的功能，果然能起到对抗肿瘤的效果——在小鼠体内，研究人员注射了抑制CTLA-4的抗体，并发现小鼠身上的肿瘤迅速缩小。更可喜的是，这些小鼠似乎对肿瘤产生了免疫力，新植入的癌细胞无法在它们身上顺利生根。这项突破发表在了《科学》杂志上。
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本庶佑教授等学者很快就意识到，PD-1可能也是一个类似的“免疫刹车”，陈列平教授的发现更是指明了一条可行的道路。2002年，京都大学的本庶佑教授与湊长博教授合作阐明，在小鼠体内抑制PD-1通路可以极大地增强它们对肿瘤的抵抗力。在PD-L1抗体的作用下，黑色素瘤细胞的生长得到了显著的抑制。而在缺乏PD-1的小鼠体内，黑色素瘤细胞更是被彻底压制。“这些结果表明……抑制PD-1与PD-L1的结合，有希望带来针对特定肿瘤的免疫疗法。”研究人员们在论文摘要中写道。
本庶佑教授知道，是时候把这项研究转化为治疗患者的新药了。
穿越死亡谷
科学转化从来不是一条简单的道路，本庶佑教授迈出的第一步就遇到了挫折。如同许多专注于科研的机构一样，京都大学在专利申请上并没有许多经验，无法为他提供协助。为此，本庶佑教授不得不依靠自己在业界的人脉，与小野药品（Ono Pharmaceutical）合作，申请到了PD-1免疫疗法的临时专利。
但这并不意味着有医药公司就愿意协助开发这款免疫疗法。尽管本庶佑教授信心满满，但却在医药界四处碰壁。当时，不少试图用免疫疗法治疗癌症的临床试验都以失败告终，包括与他合作申请专利的小野药品在内，本庶佑教授接触的所有日本公司都对这个想法表示怀疑，不愿承接研发项目。无奈之下，本庶佑教授只能将目光投向海外。
有趣的是，相隔一个太平洋的Medarex公司对此产生了浓厚的兴趣。总部位于普林斯顿的Medarex拥有业内先进的全人源抗体开发平台，正在寻找富有潜力的研发项目。1999年，这家公司曾与James Allison教授达成合作，开发针对CTLA-4的抗体药物（这款名为ipilimumab的抗体于2011年获美国FDA批准上市，商品名为Yervoy，目前尚未在中国大陆获批）。
Medarex的看好，也终于让小野药品下定决定参与到这个项目之中。2005年，这两家公司达成合作，共同推进这款免疫疗法的临床研发。
2009年，全球知名药企百时美施贵宝（BMS）顺利收购Medarex。在这项眼光独到的收购之下，以BMS-936558（后被称为nivolumab）之名，这项免疫疗法的研发得到质的飞越。
2012年，《新英格兰医学杂志》上的一项研究引起了业界的广泛关注。在一项1期临床试验中，296名罹患不同类型肿瘤的患者接受了nivolumab的治疗，并取得了前所未有的效果——在多种不同的肿瘤类型中，这款免疫疗法都能起效。在该研究中，非小细胞肺癌患者的缓解率为18%，而这一数字在黑色素瘤患者与肾癌患者中，分别是28%与27%。更关键的是，病情得到缓解的患者，疗效还很持久，部分患者缓解持续达1年以上。《新英格兰医学杂志》指出，这是过去30多年来免疫疗法交出的最好成绩。次年，《科学》杂志将癌症免疫疗法列为“年度科学突破”。
癌症免疫疗法被评为2013年“年度科学突破”（图片来源：Jennifer Couzin-Frankel, (2013) Cancer Immunotherapy, Science, DOI: 10.1126/science.342.6165.1432）
Nivolumab（纳武利尤单抗注射液，即欧狄沃）之后的研发进程，也没有让等待这款创新疗法的患者们失望。2014年7月4日，这款新药在日本率先获批上市，使其成为了全球首个获得监管机构批准的PD-1抑制剂。如今，它已在全球超过65个国家和地区获批上市，为大量患者带来了生的希望。在晚期非小细胞肺癌的治疗上，全球多个临床试验中取得的真实世界数据证实了其在不同国家患者中，具有一致的疗效与安全性。而在长期的随访中，经过欧狄沃治疗的晚期非小细胞肺癌患者5年生存率达16%，明显优于不到5%的过往数据。
加速来到患者身边
在政府诸多利国利民的改革新政下，创新药物审评审批方面取得了诸多突破性进展，海外新药来到患者身边的速度也在近年得到显著提升。2017年12月，《关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》出炉，在恶性肿瘤等疾病领域能取得明显临床优势的创新药品有望获得优先审评审批。欧狄沃从这些激励创新的政策中获益良多。
作为在中国大陆启动的首个PD-1抑制剂关键3期临床试验，CheckMate-078所招募的患者90%来自这一地区。预设的中期分析研究结果显示，使用欧狄沃生存获益显著，与化疗相比，欧狄沃可降低死亡风险32%；且无论PD-L1表达与否，所有鳞癌以及非鳞癌患者均能有生存获益。这也让欧狄沃成为了首个经过3期临床试验证实，能为中国大陆地区经治晚期非小细胞肺癌患者带来长期生存获益的PD-1抑制剂。
这些数据与国际大型临床试验取得的成果一致，证实了欧狄沃在东西方人群中无显著差异。也是出于优异的中期分析结果，该研究在去年11月被数据监察委员会提前终止，并获得中国国家药品审评中心授予的优先审评资格。今年6月15日，欧狄沃成为了在中国大陆地区首个获批的癌症免疫疗法，也是目前唯一获批用于肺癌治疗的PD-1抑制剂。这距离百时美施贵宝在2017年11月为其递交的上市申请，仅过了半年多的时间。
吴一龙教授是2017第十一届药明康德生命化学研究奖“杰出成就奖”得主
值得一提的是，肺癌是中国发病率最高的癌症，也是癌症死因之首。CheckMate-078的首要研究者吴一龙教授指出，在获批之后，“欧狄沃将为医生及中国经治非小细胞肺癌患者提供新的治疗选择，并让部分患者实现长期生存，具有划时代的意义”。
造福更多中国患者
我们相信，在非小细胞肺癌适应症上的获批，只是欧狄沃造福广大中国患者的开端。
同样是肺癌，今年8月17日，在美国FDA的批准下，这款重磅免疫疗法成为了近20年来首个问世的小细胞肺癌免疫治疗方案。
在肺癌之外，肝癌与胃癌分居中国癌症死亡原因的二、三位。目前，欧狄沃尚未在中国大陆获批治疗肝癌与胃癌，但全球多项临床试验显示，这款重磅疗法同样有希望给罹患这两种癌症的患者带来福音。
肝癌方面，nivolumab于2017年9月被美国FDA批准用于之前接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者，这也是迄今为止全球肝癌治疗中，唯一获批的免疫肿瘤治疗药物。支持其获批的CheckMate-040研究显示在之前已接受过索拉非尼的患者中，所有患者的中位总生存期（OS）达15.6个月，其中疾病稳定（SD）患者中位OS可以达到16.7个月。在取得病情缓解（CR或PR）的患者中，其中位OS更长，至今仍未达到，长期获益明显。在缓解持续时间（DOR）方面，治疗组的数据能够达到19个月，获益同样明显。而在未接受过索拉非尼治疗的患者中，所有患者的中位总生存OS更长，达到了28.6个月。缓解持续时间DOR为17个月。
在胃癌方面，nivolumab也同样彰显出了积极疗效。ATTRACTION-2临床3期研究显示，与安慰剂相比，nivolumab使患者死亡风险显著降低了37%。此外，nivolumab的客观缓解率（ORR）为11%，缓解持续时间（DOR）为9.5个月。值得一提的是，nivolumab的3-4级不良反应仅为10%，而因治疗相关不良事件所致的停药率仅为3%，与安慰剂组的2%相似。在日本等多个东亚国家与地区，nivolumab已获批治疗不可切除的晚期或复发性胃癌。
纵观全球，目前，欧狄沃已获批17个适应症，涉及9个瘤种。其与伊匹木单抗注射液（海外商品名Yervoy）构成的组合是全球首个获得监管机构批准的免疫肿瘤药物联合疗法，已在美国获批治疗黑色素瘤、结直肠癌、以及肾癌。诸多纪录之下，大量中国患者的未来可期。
从1992年药物靶点的偶然发现起步，到2014年创新药的首度全球获批，再到2018年造福广大中国患者，这款突破性免疫疗法已经走过了26年的漫长道路。在这里，我们向基础科学家、新药研发人员、以及医药监管部门致以崇高敬意。正是你们的努力、坚守、与创新，才让诸多中国癌症患者迎来了改写生命的全新机遇。
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