25日，一则关于牙周炎细菌和阿兹海默病的新闻引起了许多人的关注。在学术经纬的相关报道中，我们也对这项发表于《Science Advances》的研究做了详细解读。严谨来说，对于阿兹海默病研究领域，这篇论文提供了“病毒假说”的又一依据，的确有着重要意义。但我们也指出，目前科学家们所取得的证据，还不足以证实牙周炎细菌与阿兹海默病之间的因果关系。
有趣的是，纵观本周的学术界，涌现出了多篇关于阿兹海默病的重要论文。除去上述的这项研究外，还有三大科学进展值得关注。在今天的这篇文章里，我们也将与各位读者分享人类在攻克阿兹海默病的道路上，取得的最新进展。
提前16年观察到病变征兆
阿兹海默病等神经退行性疾病的发作，并非一日之寒。许多患者的大脑在出现症状的好多年前，就已经出现了病变。然而检测这些病变，却是一个难题：核磁共振等成像技术操作繁琐，费用昂贵；而脑脊液分析则具有很高的侵入性，具有风险。为此，如果能有一款简便的方法提前观察到病变的征兆，就能让患者们更早开始准备应对措施。
在本周一的《自然医学》（Nature Medicine）杂志上，科学家们就带来了这样一款工具。这款工具背后的原理很容易理解：有病变，就有神经细胞死亡。有神经细胞死亡，就能检测到这些细胞释放的蛋白质。
在大部分情况下，这些蛋白质会被迅速降解。但一种叫做NfL的神经纤维轻链蛋白是个例外。针对这种蛋白，研究人员们开发了相应的检测手段。在405名患有家族性阿兹海默病的患者中，研究人员们发现，仅凭借分析NfL的水平，我们就能在症状出现的6.8年前找到异常。而如果通过动态分析NfL的变化，这一时间还能进一步提早近10年，在16.2年前发现异常。因此，研究人员表示，NfL有望在临床上成为一款有用的生物标志物。
胆固醇酯与阿兹海默病
阿兹海默病最为人所知的两大病理特征，或许就是β淀粉样蛋白的沉积，以及tau蛋白带来的神经纤维缠结了。先前，许多研发新药的努力都集中在β淀粉样蛋白上。而在《细胞》子刊《Cell Stem Cell》上，来自加州大学圣地亚哥分校的研究人员们发现，tau蛋白可能才是我们应该聚焦的重点。
先前，一些科学研究发现，阿兹海默病可能与胆固醇的代谢有关。这一设想听起来有些道理——大脑仅占人体重量的2%，却拥有人体内20%的胆固醇。如果胆固醇代谢出现异常，影响到大脑也不足为奇。
利用阿兹海默病患者的细胞，研究人员们诱导出了多能干细胞，并让其分化成了神经元。在这些神经元里，科学家们发现，细胞内的胆固醇酯（胆固醇的储存形式）参与到了tau蛋白的调控。此外，胆固醇酯也能通过一条独立的途径，对β淀粉样蛋白的分泌进行调控。
有趣的是，经过大规模的筛选，研究人员们发现一种治疗HIV感染的药物（efavirenz）能够减少大脑中的胆固醇酯水平，从而减少tau蛋白的水平。因此，研究人员们指出，胆固醇酯-tau蛋白通路，是一个可成药的关键。而他汀类药物（降低胆固醇）与efavirenz治疗阿兹海默病的想法听起来虽然很诱人，但能否成行，还需要更多研究来进行评估验证。
改善疾病小鼠认知功能
阿兹海默病给患者及其家人带来的最大痛苦之一，就是认知能力的丧失。而认知能力的损害，与谷氨酸受体的减少有着关联。研究人员们指出，无论是长期记忆还是短期记忆，这种受体都起到了重要的作用。然而在阿兹海默病患者脑中，谷氨酸受体都出现了下调。
这是为啥呢？原来在阿兹海默病患者中，一种叫做“抑制性组蛋白修饰”（repressive histone modification）的表观遗传学修饰会变得更为活跃，而这会影响到谷氨酸受体的产生。无论是在动物模型中，还是在阿兹海默病患者的组织样本里，研究人员们都观察到了这个现象。
而通过使用药物抑制这种修饰，谷氨酸受体的表达有所回升。在小鼠模型中，这些动物的认知能力有所改善。研究人员们说，小鼠在认知记忆、空间记忆、以及工作记忆上的提高，让人感到惊讶。这篇发表在《Brain》杂志上的论文，也有望为人们带来治疗阿兹海默病的新思路。
参考资料：
[1] Oliver Preische et al., (2019), Serum neurofilament dynamics predicts neurodegeneration and clinical progression in presymptomatic Alzheimer’s disease, Nature Medicine, DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-018-0304-3
[2] Rik van der Kant et al., (2019), Cholesterol Metabolism Is a Druggable Axis that Independently Regulates Tau and Amyloid-β in iPSC-Derived Alzheimer’s Disease Neurons, Cell Stem Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.stem.2018.12.013
[3] Yan Zheng et al., (2019), Inhibition of EHMT1/2 rescues synaptic and cognitive functions for Alzheimer’s disease, Brain, DOI: https://doi.org/10.1093/brain/awy354
[4] Untangling tau: researchers find a 'druggable target' for treating Alzheimer's disease, Retrieved January 25, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-01/uoc--utr012419.php
[5] Alzheimer's disease: It may be possible to restore memory function, preclinical study finds, Retrieved January 25, 2019, from https://medicalxpress.com/news/2019-01-alzheimer-disease-memory-function-preclinical.html