作者： 路人丙
新闻事件
最近中国科学家发表一篇文章回顾检查点抑制剂在晚期NSCLC患者在临床试验中的完全应答（CR）疗效。作者从350个临床试验中挑选以PFS和OS为终点的前瞻性对照试验，结果有9个试验满足这些要求。这9个试验共有 4,803位 NSCLC患者参与，其中2,067位使用检查点抑制剂的患者有31例CR(1.5%)，对照组（安慰剂或标准疗法）的1,836 患者有10例CR（0.7%）。这个差别有统计显著，所以检查点抑制剂显著增加CR机会。作者也发现OS与PFS高度相关，但OS与CR 和ORR无相关性。
药源解析
PD-1药物已经是NSCLC治疗的支柱之一，除了少数特殊变异亚型如ALK、EGFR变异患者，多数NSCLC从一线开始就开始使用PD-1药物。不仅PD-1药物或其组合与标准疗法比较显著改善OS，其安全性也比多数化疗药物更好。这是一个不如OS吸引眼球的优势，但生存重要、生存质量也不容忽视。虽然1.5%的CR比例听起来很低但也意味着很多患者和家庭，晚期肺癌曾经是个我们毫无还手之力的顽疾。以前总有人质疑现在的技术能把人送到月球为何无法治愈肺癌，业界的回应是我们治好的肺癌患者比到过月球的人多。NSCLC是发病率最高的恶性肿瘤，1.5%虽然不高但也是每年数万人、对晚期肺癌这样复杂疾病的治疗来说已经是个很好的开端。
当然这个比例显然仍有很大改进空间，寻找PD-1助手是制药业最重要的投资方向，遗憾的是目前为止真正能显著改善PD-1应答深度和广度的药物寥若晨星。早期的思路是解除肿瘤微环境中的其它抑制因素或引入激活机制，很多调节免疫应答蛋白成为热捧的靶点。但除了CTLA4抑制剂以毒性换来一定疗效外，多数靶点没有带来明显收益。IDO是最早显示一定潜力的靶点，但随着ECHO301的失败已经没人报太大希望。细胞因子是激活策略的代表，IL2制剂NKTR214则是细胞因子的代言，不过这个产品现在也失去不少光环。其它名噪一时的免疫疗法如TIM、LAG、包括昨天提到的TGF都需要更多数据证明自己。倒是当年并没被看好的化疗反而默默地帮着PD-1在肺癌和肾癌改进了OS。
最主要的障碍是免疫疗法药物开发的整个优化系统效率太低。现在临床前动物模型很难为新机理药物按潜力准确排序，更别说体外实验了。多数药物或组合要到临床试验中去鉴定，但如这篇文章所发现，ORR与CR并无相关性。很多根据ORR批准的适应症后来在对照试验中被标准疗法逼平或击败，所以真正疗效还得到完全对照试验中去发现，这大大增加了开发成本和失败的代价。有些厂家为了所谓弯道超车不愿等待单方疗效的确证，三组分甚至更多组分的未上市产品组合直接进入临床，更增加了失败风险、浪费了宝贵的临床资源包括患者。制药业需要深挖洞、广积粮、缓称王，该punt时punt、不能每次进攻都奔着达阵。否则欲速则不达，那98%患者得等更长时间。