作者： 顾然
当下，免疫肿瘤领域持续火热。据GrandView Research预计，到2026年，全球癌症免疫治疗市场的规模将增长一倍以上，从2018年的581亿美元增至1269亿美元。GEN在2月份对免疫肿瘤创业公司进行排名时指出，到2024年，市场预测从1248.8亿美元到1730亿美元。
在这些乐观预测的背后，是临床试验的显著增加以及市场对大量新疗法的预期。据美国癌症研究所(CRI)在2018年11月统计，肿瘤免疫市场约呈现着50%的年同比增长，从2017年9月的1502到2018年9月的2250。值得注意的是，临床试验的数量只评估了一类癌症免疫疗法，即程序性死亡-1 (PD-1)和程序性死亡配体1 (PD-L1)免疫检查点抑制剂。
CRI的统计是基于ClinicalTrials.gov的数据及其内部数据库，并以“The clinical trial landscape for PD1/L1 immune checkpoint inhibitors”为题发表在《Nature Reviews Drug Discovery》杂志上。据CRI报道，大多数试验(1716)都是评估PD-L1免疫疗法与其他癌症疗法结合的治疗方案，共有240个靶点正在研究中。
https://doi.org/10.1038/nrd.2018.210
然而，CRI的报告也提出了一个更发人深思的数据：它统计的所有试验需要380,900名患者志愿者，比前一年增加了100,000多名。然而，免疫肿瘤试验的招募率从2014年开始下降，当时每月每个站点会有1.15名患者，到了2018年每月每个站点只有0.35名患者。
无疑，增加患者招募将是癌症免疫治疗开发人员面临的一项巨大挑战，然而有必要通过免疫肿瘤合作来维持生物制药所产生的势头。
GEN盘点的今年排名前10位的免疫肿瘤合作总价值约为399.92亿美元，比去年排名前10位的345.13亿美元增长16%，比2017年排名前10位的262.33亿美元增长52%。在此期间，第10大合作项目的价值从15亿美元增长到21亿美元，再到26亿美元。以下是GEN更新的免疫肿瘤合作项目TOP10具体榜单，按公司在监管文件、新闻公告和其他公开声明中披露的美元价值进行排名。
10. Celgene和Jounce
交易金额：高达26亿美元以上
宣布日期：2016年7月19日
概述：Celgene公司获得开发和商业化联合癌症免疫疗法的选择，其中包括Jounce的主要候选药物JTX-2011、单克隆抗体靶向ICOS（诱导性T细胞共刺激剂）和其他癌症免疫疗法。Celgene从Jounce中获得了多达四个早期项目的选项，这些项目将从Jounce转化科学平台上出现的B细胞、调节性T细胞和肿瘤相关巨噬细胞靶点中选出；以及与Jounce共享JTX-4014 （Jounce的PD-1候选产品）的附加选项。合作的初始期限为四年，可能还会延长至三年。
最新：Jounce计划于4月2日在2019年美国癌症研究协会(AACR)年会上公布JTX-2011的临床数据。数据将来自Jounce的I/II期标志性试验(NCT02904226)的一部分，这是一项单独评估JTX-2011、并与百时美施贵宝(BMS)的Opdivo®(nivolumab)联合进行的开放标签研究。该试验还评估了JTX-2011与BMS的Yervoy®(ipililumab)和默克公司（Merck & Co.）的Keytruda®(pembrolizumab)的组合。
Jounce还计划发布一份报告，详细描述对JTX-8064的临床前评估。JTX-8064是该公司领先的肿瘤相关巨噬细胞候选产品，针对白细胞免疫球蛋白样受体B2 (LILRB2)。Jounce预计今年将提交IND文件，并启动JTX-8064的I期试验。
Jounce在1月3日表示，它已经完成了JTX-4014在实体肿瘤患者中I期剂量递增临床试验(NCT03790488)的入组。JTX-4014是一种完全人源化的IgG4单克隆抗体，专门与PD-1结合阻断其与配体PD-L1和PD-L2的相互作用，以增强抗肿瘤T细胞的活性。
9. 默克（Merck KGaA）和辉瑞
交易金额：高达28.5亿美元
宣布日期：2014年11月17日
概述：德国默克公司（Merck KGaA）同意与辉瑞公司联合开发和商业化PD-L1检查点抑制剂，目前该抑制剂被称为Bavencio®(avelumab)。
最新：这一项目最近遭遇了三次临床挫折。3月19日，他们表示将停止进行III期JAVELIN Ovarian PARP 100研究（NCT03642132）。辉瑞和默克公司（Merck KGaA）将这些因素归咎于令人失望的中期业绩。
2018年12月，默克公司(Merck KGaA)和辉瑞公司终止了III期JAVELIN Ovarian 100研究(NCT02718417)，对先前未经治疗的卵巢癌患者进行Bavencio和/或铂基化疗联合治疗的评估。铂基化疗和随后进行评估。
结果表明，在预先确定的无进展生存率（pfs）主要终点中，Bavencio不会优于化疗。
2018年11月，默克公司（Merck KGaA）和辉瑞公司承认III期JAVELIN Ovarian 200试验（NCT02580058）失败，Bavencio未能通过PFS或总生存期（OS）的预先指定的主要终点。
Bavencio于2017年上市，其适应症为转移性尿路上皮癌和Merkel细胞癌(MCC)，这是第一种获得批准的MCC治疗方法。那一年，FDA批准了Bavencio与辉瑞的Inlyta®(axitinib)联合治疗晚期肾细胞癌(RCC)的突破性治疗方案。根据2018年9月公布的III期JAVELIN肾脏101试验（NCT02684006）的最终结果，与辉瑞公司的Sutent®(舒尼替尼)相比，这种组合显示出PFS显著改善。
8. Cellectis和Allogene
交易金额：高达28.85亿美元
宣布日期：2014年6月18日
概述：2014年，辉瑞和Cellectis继续开展合作。利用Cellectis的CAR-T平台，辉瑞获得了开发和商业化嵌合体抗原受体T细胞（CAR-T）癌症免疫疗法的专有权。2015年，Servier以3.38亿美元的价格从Cellectis公司收购了UCART19的专有权，然后授予辉瑞公司在美国开发和商业化UCART19的专有权，同时保留了美国以外的市场权利。
最新：2018年4月，辉瑞将UCART19(加上16个临床前候选CART细胞，由Servier和Cellectis授权)提供给了初创公司Allogene Therapeutics。Allogene取得了辉瑞的战略合作，并得到了Cellectis许可协议。根据该协议，Cellectis有资格获得每款产品最高1.85亿美元的开发、监管和商业里程碑式的付款，以及对商业化产品净销售的分级使用费。
辉瑞公司持有Allogene大约25%的股份。2018年10月，当Allogene进行首次公开招股（IPO），将辉瑞的优先股转换为普通股时，这部分股份缩水至18%。另外，辉瑞在合作开始时持有Cellectis约7%的股权。
UCART19是由Servier赞助一期项目，用于治疗复发/难治性急性淋巴细胞白血病(r/r ALL)，包括儿童(“PALL”，NCT02808442)和成人(“CALM”，NCT02746952)。2018年12月，Servier和Allogene公布了两项试验的阳性临床数据。
1月28日，Allogene宣布FDA批准了另一种CAR-T候选药物ALLO-501的IND，计划在今年上半年对至多24名复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者进行I期试验。
7. 百时美施贵宝和CytomX
交易金额：高达28.88亿美元
宣布日期：2017年3月20日
概述：2014年5月27日，BMS和CytoMX宣布将扩大到12.42亿美元的规模，并宣布将开展四项目标癌症免疫治疗合作。BMS和CytomX同意使用CytomX的Probody™药物发现平台再发现8个目标（6个肿瘤学目标，2个非肿瘤学目标）。CytomX授予BMS全球独家的权利来开发和商业化这八个目标。BMS同意预付CytomX2亿美元，外加研究经费，每个候选最高可支付4.48亿美元，用于实现开发、监管和销售里程碑，并对BMS商业化的每种产品的净销售分层特许权使用费。
最新：根据提交于2月27日的2018年CytoMX表格10-K， BMS于2019年1月发出终止12个目标中的3个的通知：“我们仍在评估相关的财务影响。”
CytomX说，通过合作BMS-986249（一期/二期试验（NCT03369223）），终止治疗不会影响第一个进入临床的Probody治疗。该试验旨在单独评估BMS-986249，并与BMS的Opdivo®(nivolumab)联合应用于晚期转移性实体肿瘤。BMS预计今年晚些时候将公布初步数据。
2017年，BMS选择了最初协议中要求的所有四个肿瘤目标（BMS-986249）和三个临床前项目。CytomX表示，BMS-986249可以将CTLA-4抗体活性定位于肿瘤微环境，从而限制了BMS上市的CTLA-4单克隆抗体Yervoy®（ipililumab）常见的全身毒性。在2017年肿瘤免疫治疗学会会议和2018年重点药物抗体大会上，BMS展示了BMS-986249的阳性临床前疗效数据。
6. Kite和Sangamo
交易金额：高达31.6亿美元以上
宣布日期：2018年2月22日
概述： Kite同意通过Sangamo Therapeutics的锌指核酸酶(ZFN)基因编辑技术平台修改基因，开发针对不同癌症的自体和异体下一代体外细胞疗法。Kite同意向Sangamo预付1.5亿美元，并支付高达30.1亿美元，用于实现10种或更多产品的研发、监管和商业化里程碑。
最新：吉利德在2月4日向分析师提交2018年第四季度和全年业绩报告，并讨论了“2019-2020年有望达到的里程碑”。吉利德表示，公司计划在2019年下半年为KITE-037申请IND，这是一种通过合作研发的抗CD19 CAR-T细胞异基因疗法。
Sangamo在3月1日提交的2018年度10-K表格中披露，该公司2018年总收入为8445.2万美元，其中来自Kite合作的收入约占其总收入的30%，约合2,550万美元。Kite的其余预付款被认为是递延收入。Sangamo表示正在与Kite合作，“设计ZFNs和腺相关病毒(AAV)载体，以破坏和插入T细胞和自然杀伤细胞(NK)中的某些基因，包括插入编码CARs、T细胞受体和NK细胞受体的基因，这些基因直接指向双方商定的目标。”
5. 百时美施贵宝和Nektar
交易金额：高达36亿美元以上，包括18亿美元的预付款
宣布日期：2018年2月14日
概述：两家公司将合作开发Nektar领先的免疫肿瘤项目NKTR-214，与BMS已上市的癌症免疫治疗Opdivo®(nivolumab)联合治疗，并与Opdivo和BMS的其他上市癌症免疫治疗重磅药物Yervoy®(ipilimumab)联合治疗9种肿瘤类型的20多种适应症。这些肿瘤类型包括黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、膀胱癌和三阴性乳腺癌。肾细胞癌和黑色素瘤的关键研究有望在2018年年中启动。BMS和Nektar还同意与来自任何公司和/或第三方的其他抗癌药物研究额外的联合疗法。
最新：2018年6月，BMS报告了正在进行的PIVOTI/II研究(NCT02983045)的初步数据，该研究使用Nektar的Bempegaldesleukin (NKTR-214)评估BMS的Opdivo。BMS还表示，该组合符合预先指定的治疗一线黑色素瘤、一线肾细胞癌和一线尿路上皮癌的疗效标准。在尿路上皮癌方面，两家公司于2月15日发布了额外的数据，其中，在可有效评估的患者中，联合用药的总体有效率为48%(27例中有13例)，完全有效率为19%(27例中有5例)。
BMS和Nektar于2018年9月对之前未经治疗的不可切除或转移性黑色素瘤(NCT03635983)患者进行了联合治疗的III期试验。三个月后，两家公司开始了两项三期研究：PIVOT-09，比较联合酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗晚期转移性肾细胞癌的疗效；和PIVOT-10，评估顺铂不符合条件的尿路上皮癌患者的肿瘤表达PD-L1的组合(联合阳性评分<10)。
4. 葛兰素史克(GSK)和默克 (Merck KGaA)
交易金额：高达37亿欧元(42亿美元)
宣布日期：2019年2月5日
概述：两家公司同意共同开发和共同商业化M7824 (bintrafusp alfa)，一种双功能融合蛋白免疫疗法，旨在同时靶向两种免疫抑制途径，这两种免疫抑制途径通常被癌细胞用来逃避免疫系统。
M7824目前正处于临床开发阶段，包括潜在的注册研究，用于多种难以治疗的癌症。在这些研究中，有一项II期试验旨在将M7824与默克公司(Merck & Co.)的Keytruda®(pembrolizumab)作为一线治疗，用于表达晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的PD-L1患者，并对M7824在实体肿瘤中的疗效进行评估。2018年12月，美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲-欧洲药品管理局(EMA)授予M7824孤儿药称号，用于治疗胆道癌。
最新：在3月7日公布2018年第四季度业绩时，默克公司（Merck Kgaa）表示，它将预付款中约1亿欧元(1.135亿美元)的递延收入确认为“其他营业收入”。
默克公司（Merck Kgaa）在2018年年报中披露：“如果获得监管部门的批准，该集团将实现在美国的净销售额，并在所有其他国家实现葛兰素史克的净销售额。合作伙伴将平均分配净销售额和定义较低的费用组成部分的净收益。”
3. Genentech和Affimed
交易金额：高达50亿美元
宣布日期：2018年8月27日
概述：罗氏集团成员Genentech同意使用Affimed专有的重定向优化细胞杀伤(ROCK®)平台，旨在生成NK细胞和T细胞结合抗体，其目标是发现和发展一流的、四价的、基于先天免疫细胞接合器的免疫疗法。该合作旨在通过Affimed的平台以及多个未公开的实体和血液学肿瘤靶点来产生候选靶点。
Affimed和Genentech已同意在发现、早期研究和后期研究阶段进行合作；Genentech同意在全球范围内监督临床开发和商业化。Genentech公司同意预付9600万美元，并额外支付50亿美元，用于实现开发、监管和商业里程碑，以及销售版税。
最新：Affimed 在2018年11月7日公布的第三季度业绩的季度电话会议上，首席执行官Adi Hoess博士表示，“Genentech的合作是变革性的，我们也相信它可以为进一步的合作打开大门。” 投资者也对合作协议作出回应，购买激增使得Affimed股价在8月28日从前一天的1.60美元上涨至5.55美元。
2. 默克(Merck & Co.)和Eisai
交易金额：高达57.7亿美元
宣布日期：2018年3月8日
概述：默克公司(Merck & Co.)与Eisai合作，共同开发其上市的癌症治疗药物Lenvima®(lenvatinib mesylate)，用于单独使用和结合默克的Keytruda®(pembrolizumab)治疗其他肿瘤。Eisai和默克(Merck & Co.)同意联合开展新的临床研究，评估Lenvima/Keytruda组合联合治疗11种潜在适应症，包括6种癌症——子宫内膜癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肝癌(HCC)、头颈部癌、膀胱癌和黑色素瘤——以及针对多种未指明癌症类型的“篮子”试验。
最新：2018年8月16日，Lenvima获得FDA批准，用于治疗不可切除的HCC患者的一线治疗。Lenvima于2015年首次被批准用于局部复发或转移性、进行性、放射性碘难治、分化的甲状腺癌，一年后与依维莫司联合用于晚期抗血管生成治疗之后的肾细胞癌患者。
2018年11月9日至11日在华盛顿特区召开的第33届癌症免疫治疗学会年会上，默克(Merck & Co.)和Eisai提出了正在进行的Ib / II期研究Lenvima / Keytruda组合的正面数据和分析（研究111） / KEYNOTE-146试验（NCT02501096）显示三种不同肿瘤类型，转移性黑素瘤，转移性NSCLC和转移性尿路上皮癌中“令人鼓舞”的肿瘤活性。在转移性黑素瘤中，近一半（47.6％）试验的21名黑色素瘤患者符合原发性第24周客观缓解率的主要终点，而在21例NSCLC患者中这一比例为33%，在20例转移性尿路上皮癌患者中这一比例为25%。
在Eisai当前财年(2018年4月至12月)的前九个月，Lenvima创造了433亿日元(合3.889亿美元)的利润，超过了Eisai 2017年4月至2018年3月的322亿日元(合2.892亿美元)。汤森路透(Thomson Reuters)预计，到2022年，Lenvima的收入将达到34.6亿美元。
1. 默克(Merck & Co.)和Ablynx
交易金额：57.8亿欧元(65.62亿美元)
宣布日期：2015年7月22日
概述：在2014年启动的一项高达40.8亿欧元(46亿美元)的为期四年合作中，两家公司同意通过临床前概念验证，发现和开发多达12种基于单域抗体片段（“纳米体”）的癌症药物。此后，默克公司(Merck & Co.)有权推进特定的候选。默克公司还将监督产品临床开发、生产和商业化。
最新：2018年6月19日，赛诺菲完成了39亿欧元(约合44亿美元)收购Ablynx的交易。赛诺菲在2月7日宣布2018年第四季度和全年业绩时，报告了无形资产减值7.18亿欧元(8.15亿美元)，这在一定程度上反映了收购Ablynx的无形资产，其中包括“预计终止与默克(Merck & Co.)的合作”。
赛诺菲3月8日发布的2018年20-F年度报告没有提到预期的终止。相反，赛诺菲表示，它“正在超越小分子和传统单克隆抗体，在收购了Ablynx之后，显著增强了多特异性生物制剂的能力”。
去年，Ablynx启动了一项利用双特异性纳米抗体实现IND的毒理学研究，并于2017年6月向Ablynx支付了250万欧元(310万美元)的里程碑式的款项。Ablynx还表示，它从默克公司获得了3300万欧元(4070万美元)的预付款和600万欧元(740万美元)的临床前里程碑式付款。
除了癌症之外，赛诺菲还从2月6日收购Ablynx中获益，当时FDA批准了Ablynx开发的Cablivi®(caplacizumab-yhdp)，结合血浆交换和免疫抑制治疗成人获得性血小板减少性紫癜(ATTP)。Cablivi于2018年9月获得了ATTP的欧洲批准。然而，在2月7日，赛诺菲披露，它从其产品线中移除了了另一种Ablynx开发的纳米体候选药物ALX-0171，该药物处于呼吸道合胞病毒(RSV)的II期。
参考资料：
1）Top 10 Immuno-Oncology Collaborations
2）“携手”成主调！细数免疫肿瘤药物合作交易TOP10