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Genes & Dev:CDK12蛋白在癌症恶化过程中的新作用

2019-04-11 15:19:49 来源:生物谷

众所周知,转移性卵巢癌,前列腺癌和乳腺癌难以治疗并且是致命的。现在,Salk研究所的研究人员揭示了CDK12蛋白在癌症恶化过程中的新作用。该研究结果发表于2019年4月1日的《Genes&Development》杂志上。

“大约3-5%的前列腺癌,卵巢癌和乳腺癌包含CDK12基因的突变,最近的研究表明,这一亚群细胞对免疫治疗药物有独特的反应,而大多数这些癌症都没有反应,”作者说道:“这表明,对于大多数缺乏CDK12突变的癌症,CDK12的化学抑制剂可用于使癌症更容易被化疗药物杀死,并且对免疫疗法治疗也可能更敏感。”

通过分析CDK12在保护细胞免于化疗中的作用,该小组发现了一组由CDK12控制的新基因,包括许多受另一种叫做mTORC1的蛋白质调控的基因,这种蛋白质可控制癌细胞的新陈代谢。尽管CDK12主要位于细胞核中,但它与mTORC1一起控制翻译过程 - 这是在细胞内产生新蛋白质的重要步骤。

“CDK12是最近发现的一种控制DNA修复所需基因表达的基因,但其详细的机制和功能才刚刚开始探索,”第一作者Seung Choi说道:“因此,如果CDK12被抑制,细胞不能有效地修复DNA,并且细胞更容易因化疗而死亡。我们想了解CDK12如何参与癌症以推进癌症治疗方案。”

在与Salk教授Alan Saghatelian教授的合作中,该团队能够在翻译水平上识别受CDK12调控的特定基因。发现有数百个基因以这种新方式受CDK12控制,其中许多基因与癌细胞生长有关。

令研究人员惊讶的是,许多其他新发现的CDK12调控基因对细胞分裂(有丝分裂)至关重要。 Salk的博士后研究员Seunjae Kim进行的显微镜成像研究显示,CDK12帮助染色体凝聚,然后分离成两个不同的细胞。 CDK12在有丝分裂所必需的整个基因网络表达中的作用是完全未知的。

“我们已经发现了一种新的翻译途径,关于CDK12作用的这一新信息有助于我们了解癌细胞是如何混乱的,以及CDK12的化学抑制剂如何帮助杀死癌细胞。研究结果表明CDK12的靶向抑制剂也可能阻断部分mTOR通路,并协同作用。 mTOR抑制剂或有丝分裂抑制剂是当前治疗的重要组成部分。“

资讯出处:New role for a driver of metastatic cancers

原始出处:Seung H. Choi, Thomas F. Martinez, Seongjae Kim, Cynthia Donaldson, Maxim N. Shokhirev, Alan Saghatelian, Katherine A. Jones. CDK12 phosphorylates 4E-BP1 to enable mTORC1-dependent translation and mitotic genome stability. Genes & Development, 2019; 33 (7-8): 418 DOI: 10.1101/gad.322339.118

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