阿尔茨海默病（AD）患者大脑中的淀粉样蛋白沉积和tau蛋白缠结是AD患者的主要特征之一。然而，“如果只是有淀粉样蛋白沉积和tau蛋白缠结，你可能很长时间，甚至一生都不会患上AD。”哈佛大学医学院的Rudoph E. Tanzi教授说。
他认为，是淀粉样蛋白沉积和tau蛋白缠结导致的神经炎症，才是杀伤神经元的主要原因，而这会导致认知能力下降。日前在Neuron杂志发表的最新研究中，Tanzi博士领导的课题组发现了促进大脑炎症发生的“基因开关”。这一研究可能帮助开发降低大脑炎症的创新疗法。
Tanzi博士的实验室在2008年发现了一个与AD患者的神经炎症相关的基因，它叫CD33，编码小胶质细胞（microglia）上的一个受体。小胶质细胞是大脑中的“清洁工”，它帮助清除大脑中的“垃圾“，包括淀粉样蛋白和缠结。然而，2013年，Tanzi博士和他的同事们发现，如果CD33高度表达，那么小胶质细胞会从”清洁工“变身为”神经元杀手“，激发神经炎症的产生。
同时，其它研究人员发现名为TREM2的基因，它具有与CD33相反的作用，能够关闭小胶质细胞激发神经炎症的能力。用Tanzi博士的话来说，CD33是打开神经炎症的开关，而TREM2是关闭神经炎症的开关。
“这一领域的圣杯是发现关闭小胶质细胞中神经炎症的方法。“Tanzi博士说。
在这项发表在Neuron的研究中，研究人员决定探究这两个基因之间的相互作用对神经炎症和AD发病的影响。他们的问题是：如果我们沉默这两个重要的基因，会发生什么？
为了回答这个问题，研究人员在AD小鼠模型中分别敲除CD33和/或TREM2基因。他们发现，如果敲除CD33基因，小鼠大脑中的淀粉样蛋白沉积减少，并且在认知能力测试中的表现得到改善。如果CD33和TREM2基因同时被敲除，那么小鼠的大脑和行为上获得的改善就消失了。
“这个结果表明，TREM2在CD33的下游控制神经炎症。“Tanzi博士说。进一步研究表明，CD33和TREM2能够通过调节IL-1β和它的受体IL-1RN活性来提高或降低免疫细胞的活性。
“我们逐渐认识到，想要帮助AD患者，最关键的是终止由于神经炎症导致的大脑神经元死亡，“Tanzi博士说：”而我们认为CD33和TREM2基因代表着达到这一目标的最佳药物靶点。“
参考资料：
[1] Griciuc et al., (2019). TREM2 Acts Downstream of CD33 in Modulating Microglial Pathology in Alzheimer’s Disease. Neuron, https://doi.org/10.1016/j.neuron.2019.06.010.
[2] Gene Switches. Retrieved July 14, 2019, from https://hms.harvard.edu/news/gene-switches