Bellvige生物研究所 (IDIBELL)和西班牙加泰罗尼亚肿瘤研究所（ICO）ProCure项目组的研究人员在《Cancer Research》上发表的一项研究揭示了一种新的关于癌症耐药的新机，与目前已经发表的防止血管的形成(抗血管生成)的耐药性研究结果相反。这项研究由IDIBELL肿瘤血管生成小组的Oriol Casanovas博士领导，Iratxe Zuazo博士作为共同第一作者参与了这项研究。
在寻找对抗癌症的替代方法的过程中，抗体开发是一种有效的治疗方法。抗体具有抗肿瘤作用，可以阻止肿瘤正常生长。在这项研究中，科学家观察到其中一种抗体的效果与传统的抗血管生成药物相似。然而，最终通过一种过去未知的机理产生的长期的耐药性和恶性使最初产生的治疗反应不再有效。
"目前认为肿瘤组织的乏氧环境导致了肿瘤细胞变得更恶性、更容易迁移。"Zuazo说道。"但我们研究的组织没有出现缺氧条件，却还是出现了这种恶化。"
本研究使用的抗体为轴突导向因子4-D (Sema4D)。Sema4D是一种来自细胞外、含有多种蛋白质的蛋白家族，参与细胞信号传递，对许多器官和组织的发育和维持至关重要。其中一些对血管生成和癌症进展有影响。
Sema4D是一种主要在实体肿瘤膜中表达的蛋白，如乳腺癌、前列腺癌和结肠癌。这种蛋白也存在于肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)中，TAMs是一种免疫细胞，在肿瘤侵袭、肿瘤形成和转移中发挥重要作用。Sema4D也与血管的形成有关。
由于出现了这种新情况，研究人员寻找可能的目前知道的差异因素，他们意识到，有大量的巨噬细胞存在。他们发现，在抗sema4d抗体的存在下，巨噬细胞分泌一种名为SDF1的分子，导致肿瘤细胞迁移能力更强：它们表现出更多的运动性和侵袭性。
这些试验是在转基因小鼠模型中进行的，观察到短期内动物的存活率提高了。然而，从长期来看，产生了一种不希望发生的效应(转移)，显着地恶化了小鼠的病情。
"现在我们知道了新的机制，我们可以开始寻找一种抑制它的方法--例如，避免分泌SDF1--并且为这种方法提供一种替代方法，只产生抗体的积极作用，"Oriol Casanovas博士解释说。"根据每个病例的不同，可以同时使用两种药物进行治疗。我们的建议是，在做一些治疗时，也要考虑到免疫系统，因为现在我们知道，用一些药物激活免疫系统的可能性是存在的，"Iratxe Zuazo博士总结说。
参考资料：
Iratxe Zuazo-Gaztelu et al， Anti-tumor effects of anti-Semaphorin 4D antibody unravel a novel pro-invasive mechanism of vascular targeting agents， Cancer Research (2019). DOI： 10.1158/0008-5472.CAN-18-3436